综述：利用最新技术方法进行药物重定位和再发现用于不同治疗活性的近期进展

这篇综述系统梳理了药物重定位（DR）策略在应对传统新药研发周期长、成本高、高损耗等挑战中的突破性应用。通过整合计算机辅助（in silico）和实验验证（in vitro/in vivo）方法，重点阐述了基于靶点（on/off-target）、网络分析、机器学习（ML）和结构模拟等技术在传染病（如COVID-19、结核病）、癌症治疗中的创新实践，并对比了其与传统药物研发流程的差异。文中特别强调了人工智能（AI）和组学数据（如转录组学、蛋白质组学）对加速发现已知药物新适应症的关键作用，同时探讨了临床转化面临的剂量优化和安全性挑战。

　　

药物重定位的革命性进展
传统新药研发面临耗时长（平均12-15年）、成本高（约26亿美元）和成功率低（<10%）的困境。药物重定位（Drug Repurposing, DR）通过挖掘已获批药物的新适应症，将开发周期缩短至3-12年，成本降低至3亿美元以下，成为突破性策略。其核心优势在于利用已知化合物的安全性数据和药代动力学（PK）特性，规避早期研发风险。

技术驱动的双重策略
计算生物学与实验验证的协同

1. 计算机辅助筛选：

   • 结构模拟技术（如AutoDock Vina）成功预测抗结核药物替比培南（tebipenem）与Ldt_Mt2转肽酶的共价结合，通过形成硫酯键抑制结核分枝杆菌生长（MIC 0.25-0.5μg/mL）。
   • 网络药理学分析揭示β-受体阻滞剂卡维地洛通过干扰微管蛋白（β-tubulin/α-tubulin异源二聚体）抑制黑色素瘤细胞迁移（IC₅₀ 1.98-3.70μM）。

2. 实验验证平台：

   • 抗真菌药两性霉素B（AmphB）通过破坏宿主细胞脂筏结构，阻断猴痘病毒（MPXV）进入，拓展了抗病毒应用。
   • 抗抑郁药反苯环丙胺（TCP）通过抑制组蛋白去甲基化酶LSD1，联合维甲酸（ATRA）治疗急性髓系白血病（AML），实现协同分化诱导。

疾病治疗的突破性案例
传染病领域

• COVID-19：瑞德西韦（remdesivir）靶向RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），通过干扰病毒复制获FDA紧急授权；雌激素受体调节剂雷洛昔芬（raloxifene）通过抑制跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）减少病毒入侵。
• 结核病：双碳青霉烯类药物比阿培南（biapenem）与结核分枝杆菌Ldt_Mt2活性位点Cys354共价结合，克服多药耐药性。

癌症治疗

• 代谢干预：二甲双胍（metformin）通过激活AMPK/mTOR通路抑制乳腺癌细胞增殖，进入II/III期临床试验。
• 氧化应激靶向：碘喹诺衍生物7-碘-喹啉-5,8-二酮通过抑制NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1），诱导p53降解，选择性杀伤肿瘤细胞。

挑战与未来方向
尽管DR策略显著降低研发风险，但剂量优化（如COVID-19治疗中地塞米松的免疫抑制剂量>325mg）和跨适应症毒性（如阿司匹林的胃肠道出血风险）仍需谨慎评估。未来整合多组学数据和AI预测模型（如DeepTarget），将加速从数据库挖掘到临床验证的转化效率。

创新技术融合

• 单细胞测序：解析肿瘤微环境异质性，指导老药新用组合（如普伐他汀+异烟肼增强抗结核效果）。
• 类器官模型：模拟人体器官功能，替代动物实验验证药物跨适应症疗效（如西地那非治疗肺动脉高压的二次开发）。

这一策略正从"偶然发现"转向系统化研发，为攻克复杂疾病提供高效路径。