海马-前额叶环路theta和低gamma节律信息流异常导致APP/PS1小鼠工作记忆缺陷的神经机制

本研究针对阿尔茨海默病(AD)早期工作记忆编码障碍的神经机制，通过同步记录APP/PS1转基因小鼠腹侧海马(vHPC)和内侧前额叶皮层(mPFC)的局部场电位(LFP)，首次揭示theta(4-12 Hz)和低gamma(30-40 Hz)频段定向信息流(vHPC→mPFC)在空间工作记忆编码阶段的特异性损伤。研究采用延迟非匹配位置任务(DNMTP)结合幅值转移熵(ATE)和相位斜率指数(PSI)分析，发现异常信息流与行为准确率显著相关，为AD认知障碍提供了新的环路振荡调控靶点。

　　

在探索阿尔茨海默病(AD)认知衰退机制的道路上，科学家们始终被一个关键问题困扰：为何患者会在疾病早期就出现工作记忆(working memory)的显著损伤？这种暂时存储和操纵信息的能力缺陷，直接影响着患者的日常生活和临床诊断。近年研究发现，海马(hippocampus)与前额叶皮层(prefrontal cortex)构成的神经环路如同大脑的"记忆高速公路"，而theta(4-12 Hz)和gamma(30-40 Hz)脑波节律可能是这条路上穿梭的"信息快递车"。但当"快递系统"出现故障时，记忆编码过程就会崩溃——这正是AD患者面临的残酷现实。

天津医科大学的研究团队在《Behavioral and Brain Functions》发表的研究，首次揭示了AD模型小鼠海马-前额叶环路频率特异性信息流损伤的工作记忆编码机制。研究人员采用APP/PS1转基因小鼠（同时表达突变的淀粉样前体蛋白APP和早老素PS1）和野生型对照，通过植入式电极阵列同步记录腹侧海马(vHPC)和内侧前额叶皮层(mPFC)的局部场电位(LFP)，结合延迟非匹配位置(DNMTP)空间工作记忆任务，运用时间-频率分析、幅值转移熵(ATE)和相位斜率指数(PSI)等多模态方法，解码了振荡信息流与行为表现的关联规律。

关键技术包括：1）32通道电极阵列同步记录vHPC-mPFC的LFP信号；2）DNMTP行为范式区分编码、维持和检索阶段；3）短时傅里叶变换(STFT)分析theta/low-gamma功率动态；4）幅值转移熵量化定向信息流；5）相位斜率指数评估相位依赖的因果联系；6）支持向量机(SVM)解码模型关联神经特征与行为。

研究结果

行为任务与记录位点
APP/PS1小鼠在DNMTP任务中正确率(48.13%±1.96%)显著低于野生型(82.13%±2.51%)，但运动速度无差异，证实其存在特异性工作记忆缺陷而非运动障碍。

编码阶段振荡动力学改变
野生型小鼠在vHPC和mPFC均表现出任务相依赖的theta和低gamma功率增强：

• 决策点"b"处vHPC低gamma功率(0.7625±0.0669)显著高于APP/PS1组(0.4494±0.0258)
• 奖励位点"c"处vHPC theta功率(1.0330±0.0980)显著高于突变组(0.6305±0.0244)
• 两区域间theta相干性在突变组降低40%(野生型0.6127 vs APP/PS1 0.4925)

幅值信息流异常
幅值转移熵分析显示：

• 野生型在编码阶段呈现vHPC→mPFC低gamma信息流增强(dATE_b→c=0.0118±0.0024)，突变组减弱53%
• mPFC→vHPC的theta信息流(dATE_a→b=-0.0121±0.0028)在突变组减弱39%
• 信息流强度与任务准确率显著相关(低gamma:r=0.8475; theta:r=0.7960)

相位信息流损伤
相位斜率指数分析发现：

• 野生型在vHPC→mPFC低gamma信息流(PSI_b→c=0.0355±0.0028)显著强于突变组(0.0158±0.0031)
• 该效应仅存在于编码阶段，与选择阶段形成鲜明对比

解码模型验证
整合PSI和dATE特征的SVM模型对野生型目标位置的解码准确率达84%，显著高于突变组(63.86%)，证实振荡信息流对空间编码的预测价值。

结论与意义

这项研究首次阐明AD工作记忆缺陷的频段特异性环路机制：theta和低gamma振荡构成的"双通道通信系统"在vHPC-mPFC环路中的定向信息流损伤，特别是vHPC→mPFC低gamma信息流的编码期特异性减弱，是导致空间记忆障碍的关键因素。该发现为AD早期诊断提供了潜在的神经振荡标记物，并为开发基于神经调控的靶向干预策略（如深部脑刺激的频率选择）奠定了理论基础。研究创新的多模态分析方法，为揭示神经精神疾病的环路机制提供了范式参考。

值得注意的是，APP/PS1模型主要模拟家族性AD的淀粉样病理，未来需要在晚发性AD模型（如ApoE4基因型）中验证发现的普适性。此外，theta谐波对低gamma测量的潜在影响，以及体积传导效应在LFP分析中的干扰，仍需通过光遗传学等介入技术进一步厘清。这些探索将推动AD治疗从症状控制向病因干预的转化突破。