人类内源性逆转录病毒K包膜蛋白通过抑制NF-κB/P-糖蛋白通路增强卵巢癌化疗敏感性的机制研究

本研究针对卵巢癌化疗耐药难题，发现人类内源性逆转录病毒K(HERV-K)包膜蛋白(env)在浆液性卵巢癌中异常表达，并通过抑制NF-κB/P-gp通路显著增强紫杉醇敏感性。韩国中央大学医院团队通过组织微阵列分析、体外功能实验证实，HERV-K env表达使耐药细胞IC50降低70倍，为克服化疗耐药提供了新靶点。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，其最致命的亚型——浆液性卵巢癌占死亡病例的70%以上。尽管手术联合铂类/紫杉醇化疗是标准治疗方案，但多数患者最终因获得性耐药导致治疗失败。这种耐药性与P-糖蛋白(P-gp)过度表达密切相关，而NF-κB信号通路的激活正是调控P-gp的关键机制。与此同时，人类基因组中沉睡的"化石病毒"——人类内源性逆转录病毒(HERVs)逐渐引起学界关注，其中HERV-K家族在多种癌症中被异常激活，但其在卵巢癌中的临床意义和分子机制仍是未解之谜。

韩国中央大学医院Eun-Ju Lee团队在《Journal of Ovarian Research》发表的研究，首次系统揭示了HERV-K包膜蛋白(env)在浆液性卵巢癌中的表达特征及其增强化疗敏感性的分子机制。研究人员通过构建包含119例样本的组织微阵列，采用免疫组化和QuPath数字分析技术检测蛋白表达；建立紫杉醇耐药细胞模型并通过MTT法测定IC₅₀；利用稳定转染系统和siRNA基因沉默技术探索功能机制；结合RT-PCR和测序分析转录组特征。

HERV-K env蛋白在浆液性卵巢肿瘤中的表达特征
研究发现HERV-K env在37.5%的浆液性癌和61.5%的临界性肿瘤中表达，而在正常卵巢上皮和良性肿瘤中完全缺失。值得注意的是，在HERV-K env阳性肿瘤中，66.7%的浸润性癌和12.5%的临界性肿瘤伴随淋巴细胞表达，提示其可能参与肿瘤免疫微环境调控。

临床相关性分析
HERV-K env阳性患者对化疗的敏感性显著高于阴性组(p=0.013)，但表达状态不影响生存预后。多因素分析证实化疗反应性是影响无病生存(DFS)和总生存(OS)的独立预测因子。

HERV-K转录组特征
在卵巢癌细胞和组织中检测到I型(HERV-K101/102/103)和II型(HERV-K108/115)转录本，而紫杉醇耐药细胞则完全丧失这些转录本。测序分析揭示了292bp缺失的特征性差异，为HERV-K分型提供了分子依据。

HERV-K108 env的功能机制
通过建立稳定表达HERV-K108 env的耐药细胞系，研究发现：

1. 抗增殖效应：使TOV-21G/PTX和OV-90/PTX细胞集落形成数分别减少95%和42%
2. 增敏作用：使紫杉醇IC₅₀降低20-70倍
3. 分子机制：显著抑制NF-κB磷酸化和P-gp表达，而siRNA敲除可逆转此效应

这项研究首次阐明HERV-K env通过抑制NF-κB/P-gp信号通路逆转卵巢癌化疗耐药的分子机制，为克服临床耐药难题提供了新思路。其重要意义在于：

1. 临床价值：HERV-K env可作为化疗敏感性的预测标志物
2. 治疗策略：靶向激活HERV-K env表达或直接递送其编码序列可能成为逆转耐药的新方法
3. 理论创新：揭示了"化石病毒"在肿瘤调控中的新功能，拓展了对HERVs生物学功能的认识边界

研究也存在一定局限性，如样本量较小、未阐明HERV-K env在淋巴细胞中表达的生物学意义等。未来研究可进一步探索：HERV-K env表达的表观遗传调控机制、其与肿瘤免疫治疗的协同效应，以及开发基于HERV-K env的靶向治疗策略。这些发现为开发卵巢癌精准治疗策略提供了全新的分子靶点和理论依据。