8号染色体三体相关贝赫切特样疾病的临床特征与新型致病变异研究：揭示NRAS等基因突变在自身炎症综合征中的关键作用

本研究针对8号染色体三体（T8）相关贝赫切特样疾病（T8-BD）的临床异质性难题，通过多中心队列分析首次系统揭示了NRAS、JAK2、MEFV等基因突变与T8协同致病的分子机制。研究发现T8-BD患者100%存在口腔溃疡和肠道病变，85.7%伴发热和CRP升高，并鉴定出6个新型致病变异（含1例儿童de novo NRAS G12A突变）。该成果为不明原因自身炎症综合征的精准诊断提供了遗传学依据，论文发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》。

　　

在自身免疫疾病领域，贝赫切特病（Behcet's Disease, BD）因其"丝绸之路"地域分布特征和复杂的临床表现备受关注。这种以口腔溃疡、生殖器溃疡和葡萄膜炎为典型特征的疾病，近年来被发现与染色体异常存在神秘关联——特别是8号染色体三体（Trisomy 8, T8）患者常出现BD样症状，但背后的遗传机制始终成谜。更棘手的是，这些患者往往伴随骨髓增生异常综合征（MDS）等血液系统疾病，常规免疫抑制剂治疗效果有限，亟需从分子层面揭示其发病机制以指导精准治疗。

温州医科大学附属第二医院的研究团队通过分析8例T8-BD患者（含1例新发现病例和7例文献病例），首次系统描绘了这类特殊人群的临床-遗传图谱。研究采用全外显子测序、Sanger验证和核型分析等技术，重点解析了基因突变与染色体异常的协同致病机制。

临床特征
研究纳入的队列呈现显著性别（87.5%女性）和地域（87.5%东亚）偏倚，年龄跨度从婴幼儿到78岁高龄。所有患者均表现出口腔溃疡和肠道病变（多为回盲部多发溃疡），85.7%存在发热和CRP升高。值得注意的是，50%患者存在BD诊断延迟现象，且T8或基因突变检测往往早于BD确诊，提示遗传检测对早期识别的重要性。

遗传特征
发现6个致病性变异涉及NRAS、JAK2、MEFV等基因，包括5个错义突变和1个无义突变。其中儿童病例P1携带的de novo NRAS G12A突变（CADD评分27.7）经多序列比对证实位于高度保守区域。JAK2 V617F（CADD 28.7）和MEFV E148Q（CADD 21.0）等已知突变也被检出，但相同突变患者的临床表现存在差异（如P2/P3眼部症状不同），显示疾病修饰因子的复杂作用。

治疗与转归
83.3%患者接受糖皮质激素（GC）联合免疫抑制剂治疗，50%加用生物制剂（如TNF-α抑制剂）。除1例因憩室出血死亡外，其余均获缓解。特别的是，携带RAS/MAPK通路突变患者对靶向治疗反应良好，为个体化用药提供线索。

这项研究开创性地提出：T8通过与NRAS等基因突变协同激活MAPK/NF-κB通路，导致独特的自身炎症表型。临床启示在于：对不完全符合BD标准但伴有口腔溃疡和全身炎症的患者，应进行染色体分析和基因检测。该成果不仅为TRIAD（T8相关自身炎症疾病）的诊断标准制定奠定基础，更揭示了RAS抑制剂在BD治疗中的潜在价值，为罕见病精准医疗提供新范式。