综述：mRNA疫苗和靶向癌症免疫治疗的小干扰RNA：挑战与机遇

这篇综述系统阐述了RNA技术在癌症免疫治疗中的突破性进展，重点探讨了mRNA疫苗编码肿瘤特异性抗原（TSA）和siRNA沉默致癌基因的双重策略。文章剖析了脂质纳米颗粒（LNP）递送系统优化、RNA化学修饰（如m6A和假尿苷）提升稳定性等关键技术突破，同时指出免疫相关不良事件（如CRS）和靶向递送效率仍是临床转化的核心挑战。

　　

mRNA与siRNA：癌症免疫治疗的革命性双刃剑

引言

癌症免疫治疗领域正经历着RNA技术带来的范式变革。基于信使RNA（mRNA）和小干扰RNA（siRNA）的疗法通过截然不同的机制——前者编码抗原激活免疫应答，后者沉默致癌基因——共同构成了精准打击肿瘤的"基因导弹"。2020年COVID-19 mRNA疫苗的成功更验证了该技术的临床转化潜力，为肿瘤治疗开辟了新战场。

mRNA疫苗的免疫激活机制

mRNA疫苗的核心优势在于其"生物打印机"特性：通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的合成mRNA能在宿主细胞内直接翻译成肿瘤特异性抗原（如新抗原），经MHC分子呈递后激活细胞毒性T细胞（CTL）和CD4⁺辅助T细胞的协同反应。如图1所示，LNP-mRNA复合物通过局部注射后，突破生理屏障实现胞质递送，其设计灵活性允许快速开发针对个体化突变谱的多价疫苗。

临床转化方面，目前已有10余项mRNA肿瘤疫苗进入试验阶段（表1）。例如NCT05949775研究将新抗原mRNA疫苗与信迪利单抗联用，针对晚期实体瘤展现个性化治疗潜力。值得注意的是，mRNA-1273疫苗（原用于COVID-19）在NCT04847050试验中与PD-1抑制剂联用，探索了"传染病疫苗抗癌"的跨界应用。

siRNA的基因沉默艺术

siRNA则扮演着"基因剪刀"角色，通过RNA干扰（RNAi）机制精准降解致癌基因mRNA。如图2所示，系统递送的siRNA需突破血浆核糖核酸酶降解、肾脏过滤等多重生物屏障，最终通过RISC复合物介导靶标mRNA切割。目前针对PLK1、BCL2等关键靶点的siRNA药物（如TKM-080301）已在肝癌、淋巴瘤等适应症中开展临床试验。

递送技术的攻防战

RNA疗法面临的最大挑战是递送效率与稳定性。病毒载体（如AAV）虽转染效率高，但存在插入突变风险；非病毒系统如阳离子聚合物则面临剂量毒性。创新性解决方案包括：

1. 表面工程化铁蛋白纳米粒：通过24聚体人铁蛋白重链与siRNA自组装，实现高效肿瘤靶向
2. 刺激响应型LNP：利用肿瘤微环境酸性触发payload释放
3. 外泌体载体：天然膜结构克服血脑屏障等生理障碍

未来展望

RNA免疫治疗的终极目标是实现"癌症疫苗工厂"愿景：通过快速测序→新抗原预测→mRNA合成→LNP封装的全流程自动化，72小时内完成个体化制剂生产。与CRISPR、免疫检查点抑制剂等技术的联用，或将催生"基因免疫鸡尾酒疗法"。但需警惕肝毒性（如GalNAc-siRNA的脱靶效应）和细胞因子风暴等风险，这要求我们在RNA化学修饰（如锁核酸LNA引入）与递送精度间寻求最佳平衡。