遗传性乳腺癌和卵巢癌变异分类新工具HerediVar与HerediClassify的开发与验证

为解决遗传性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)变异分类的复杂性问题，德国汉诺威医学院等机构的研究团队开发了支持专家决策的Web应用HerediVar和自动化分类算法HerediClassify。研究通过整合ACMG/AMP指南和7个HBOC风险基因的特异性标准，实现了19/28条规则的自动化分类，在验证数据集中平均F1-score达93%，显著优于同类工具。该成果为临床遗传诊断提供了模块化、可扩展的一站式解决方案，已应用于德国26个基因组研究中心。

　　

遗传性乳腺癌已成为全球女性最高发的恶性肿瘤，其中约10-15%病例与遗传性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)综合征相关。随着二代测序技术的普及，遗传诊断的瓶颈已从测序环节转移到变异解读环节——这需要综合评估群体数据、共分离分析、功能预测等28类证据，并遵循不断更新的ACMG/AMP指南和基因特异性标准。更棘手的是，约20%的BRCA1/BRCA2变异属于临床意义未明(VUS)，而专家间分类差异率高达30%，亟需标准化工具支持决策。

德国汉诺威医学院、图宾根大学和科隆大学医院的研究团队为此开发了HerediVar和HerediClassify系统。HerediVar作为协作平台整合了变异注释、专家共识形成和临床数据库对接功能；HerediClassify算法则创新性地将蛋白效应与剪接效应证据分离评估，实现了19条ACMG/AMP规则的自动化应用。该系统已发表于《Human Genomics》，成为德国癌症援助项目HerediVar的核心成果。

关键技术方法包括：1) 基于721个ClinGen证据库变异和130个德国HBOC联盟(GC-HBOC)专家分类变异构建验证集；2) 采用SpliceAI和REVEL/BayesDel分别作为剪接与致病性预测工具；3) 通过模块化设计整合ATM、BRCA1等7个基因的特异性标准；4) 与HerediCaRe临床注册系统API对接实现变异追踪。

研究结果
Web应用架构
HerediVar采用Flask框架和OAuth2认证，支持GRCh37/38基因组转换和HGVS格式解析。其特色功能包括：1) 集成CADD、gnomAD等20余种注释源；2) 基于Tavtigian点系统的VUS优先级筛选；3) 支持多专家共识分类及ClinVar直接提交。

算法性能验证
在ClinGen数据集测试中，HerediClassify展现出规则级精准度：PVS1(截短变异标准)在非BRCA基因达91% F1-score，BS1(群体频率标准)在TP53中达72%。限制因素在于：1) BRCA1/2需RNA证据的规则性能较低(PVS1 80%)；2) 多预测工具要求的基因(如ATM)BP4规则F1-score仅74%。

横向对比
在HBOC特异性测试中，HerediClassify以68% F1-score超越vaRHC(59%)和Cancer SIGVAR(57%)。其优势体现在：1) 唯一实现BRCA1/2特异性标准；2) 对剪接变异(如内含子区)的分类准确率提升15%。

临床整合
系统已分类2,396个共识变异(占数据库5.4%)，与专家分类的一致性达：良性79%、致病77%。但8个PALB2等中度风险基因变异因群体频率阈值差异出现假良性分类，凸显自动化工具的局限性。

结论与展望
该研究首次实现ACMG/AMP规则与多基因特异性标准的自动化整合，其核心创新在于：1) 证据类型分离评估框架；2) 德国多中心协作的临床验证模式。目前系统已处理4万例变异，其中7%通过自动化分类明确致病性，显著提升VUS再分类效率。未来需通过MAVE(多重变异效应分析)等功能数据整合，以及ACMG v4决策树标准的适配，进一步突破机器可读数据缺失的瓶颈。这一模块化设计使其可扩展至其他遗传病领域，为全球变异解读标准化提供重要范式。