表没食子儿茶素没食子酸酯纳米立方喷雾剂防治口腔黏膜下纤维化的创新递药系统研究

本研究针对口腔黏膜下纤维化(OSF)这一癌前病变的临床治疗难题，开发了负载表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)的纳米立方喷雾剂(NanoCuboSpray, NCS)。通过Box-Behnken设计优化配方，该喷雾剂展现出优异的黏膜黏附性和药物缓释特性，在动物模型中显著改善张口度并下调TGF-β1/COL1α1表达，为OSF治疗提供了安全有效的新型局部给药方案。

　　

口腔黏膜下纤维化(OSF)是一种具有癌变倾向的慢性炎症性疾病，其特征性表现为口腔黏膜胶原过度沉积和进行性张口受限。目前临床治疗主要依赖糖皮质激素注射等传统方法，但存在系统毒性、给药不便等问题。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)作为绿茶多酚的主要活性成分，虽具有抗纤维化和抗氧化潜力，却面临口服生物利用度低、局部滞留时间短等技术瓶颈。

为突破这些限制，来自曼尼帕尔高等医学院的研究团队在《AAPS PharmSciTech》发表创新性研究，开发了基于纳米立方载体(NanoCubes)的薄膜形成喷雾系统(NanoCuboSpray, NCS)。该系统融合了纳米技术的渗透优势与薄膜喷雾的给药便利性，通过Box-Behnken设计优化配方参数，采用熔融乳化-探头超声法制备带正电荷的纳米立方载体，并整合结冷胶/黄原胶作为成膜基质。研究通过体外渗透、大鼠OSF模型等系统评价，证实该递药系统能显著增强EGCG的黏膜滞留和治疗效果。

关键技术方法包括：采用三因素三水平Box-Behnken设计优化喷雾配方；熔融乳化结合探头超声制备载药纳米立方体；通过Franz扩散池进行离体猪口腔黏膜渗透实验；建立槟榔提取物诱导的大鼠OSF模型评估治疗效果；采用ELISA检测TGF-β₁和COL1α₁表达水平；通过组织病理学和血清生化指标评价安全性。

配方优化与表征
研究通过17组BBD试验确定最佳配方为：0.33%结冷胶、0.17%黄原胶和0.44%甘油。所得纳米立方体粒径140.3±1.12 nm，zeta电位+46.9 mV，封装效率59%。固态表征显示EGCG由晶态转为无定形态，FTIR证实药物结构完整。流变学测试显示剪切稀化特性，黏附力达1.68±0.006 N，满足黏膜滞留要求。

离体渗透与滞留
纳米立方喷雾的12小时累积渗透量(295.97±0.04 μg)显著高于普通EGCG喷雾(57.74±7.87 μg)，渗透通量提升5.5倍。动力学分析符合零级释放模型，n值>0.89表明超案例II转运机制。罗丹明B标记实验直观证实纳米载体在黏膜层的深度渗透和滞留。

体内疗效评价
在槟榔提取物诱导的OSF大鼠模型中，81.81 mg/kg剂量NCS治疗使张口度从1.22±0.02 cm恢复至1.75±0.02 cm(p<0.0001)，显著优于倍他米松注射组。组织病理显示治疗组上皮厚度恢复至77.96±13.42 μm，胶原纤维排列疏松，优于疾病对照组的44.66±36.48 μm。ELISA检测显示TGF-β₁和COL1α₁表达分别下调68%和59%，抗氧化参数(SOD、CAT等)显著改善。

安全性评估
血清生化指标(SGOT、SGPT等)与对照组无统计学差异，重要器官组织学未见异常。加速稳定性试验证实配方在25±2°C/60±5% RH条件下可稳定保存6个月，优于40°C/75% RH条件。

该研究创新性地将纳米立方载体与薄膜喷雾技术相结合，解决了EGCG局部递送的关键技术瓶颈。相比传统注射疗法，该喷雾系统具有以下优势：无创给药改善患者依从性；正电荷纳米载体增强黏膜渗透；成膜特性延长局部滞留时间；天然成分EGCG避免激素类药物的副作用。研究为OSF的临床治疗提供了安全有效的新型选择，其技术平台也可拓展至其他黏膜疾病的局部治疗。未来需开展临床转化研究验证其在人体中的疗效，并探索与其他抗纤维化药物的联用策略。