单细胞与空间转录组解析宫颈癌成纤维细胞异质性：SDC1-MDK通路作为免疫治疗新靶点的发现

本研究通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、空间转录组学和去卷积分析，揭示了宫颈癌(CC)肿瘤免疫微环境(TIME)中6种成纤维细胞亚型的特征，发现C0 MYH11+成纤维细胞通过MDK-SDC1信号轴促进肿瘤进展。研究人员构建了基于成纤维细胞标志物的预后模型，证实SDC1敲除可显著抑制癌细胞增殖迁移，为宫颈癌免疫治疗提供新靶点。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大常见恶性肿瘤，尽管筛查和HPV疫苗接种取得进展，其治疗仍面临肿瘤异质性和免疫逃逸等挑战。肿瘤微环境(TME)中癌症相关成纤维细胞(CAFs)的复杂作用机制尚未完全阐明，特别是其通过何种分子机制影响宫颈癌进展仍缺乏系统研究。这种认知空白限制了靶向CAFs治疗策略的开发，也阻碍了免疫治疗疗效的进一步提升。

上海中医药大学附属龙华医院等机构的研究人员通过整合多组学技术，首次在单细胞分辨率下绘制了宫颈癌成纤维细胞全景图谱。研究发现C0 MYH11+成纤维细胞亚群通过分泌SDC1促进肿瘤恶性行为，相关成果发表在《Journal of Experimental》期刊。研究采用10例临床样本的单细胞测序(69,494个细胞)和空间转录组数据，结合TCGA队列验证，主要运用了以下关键技术：(1)单细胞转录组聚类和拟时序分析；(2)细胞间通讯网络构建；(3)荧光激活细胞分选(FACS)分离MYH11+亚群；(4)多色免疫荧光(mIF)验证空间分布；(5)体外共培养和功能实验。

【CC成纤维细胞亚型图谱】通过单细胞测序鉴定出6个成纤维细胞亚型，其中C0 MYH11+亚型具有独特的CNV特征和干性基因(CTNNB1/CD44/KDM5B)表达模式。空间分析显示该亚型在癌旁组织富集，其差异基因主要富集在肌肉收缩等通路。

【干性与代谢特征】CytoTRACE分析显示C0亚型分化程度最高，代谢特征以氧化磷酸化为主。apCAF评分显著高于其他亚型，提示其免疫调节潜能。

【细胞互作机制】CellChat分析揭示C0亚型通过MDK-SDC1通路与肿瘤细胞密切互作。SDC1作为关键受体，在体外实验中敲除后使癌细胞增殖迁移能力下降50%以上。

【预后模型构建】基于10个标志基因的风险评分(MFRS)能有效预测患者生存(HR=2.34, p<0.001)。高SDC1表达组5年生存率降低40%，且对免疫治疗药物更敏感。

【功能验证】mIF证实MYH11在正常区高表达而CAF标志物(α-SMA/Vimentin)在肿瘤区富集。共培养实验显示C0分泌的SDC1可促进肿瘤球形成并抑制凋亡。

该研究首次系统阐明了宫颈癌成纤维细胞的时空异质性，特别是C0 MYH11+亚型通过MDK-SDC1轴促进肿瘤进展的分子机制。发现的预后标志物和免疫治疗靶点为临床转化提供新思路，空间转录组揭示的基质重塑规律为理解TME动态变化提供理论基础。研究采用的跨尺度分析方法也为其他实体瘤微环境研究树立了范式。