高瘦素血症患者中metreleptin快速改善神经性厌食症及相关精神病理症状的病例报告

研究人员针对瘦素水平调整后仍处于高位的神经性厌食症(AN)患者，开展metreleptin（重组人瘦素）的off-label治疗研究。通过两次短期给药（15天和7天），患者自我与临床评估显示进食障碍相关精神病理、强迫症(OCD)、抑郁和非自杀性自伤(NSSI)症状均获改善。该研究突破性地将metreleptin的潜在疗效扩展至瘦素正常/高范围患者群体，为AN的 leptin resistance（瘦素抵抗）机制研究提供新视角。

　　

神经性厌食症(AN)是一种以体重过低、恐惧增重和体像障碍为特征的严重精神疾病，常伴随抑郁症(MDD)、强迫症(OCD)等共病。传统观点认为AN患者的低瘦素(leptin)水平是饥饿状态的生物标志，但近年发现部分患者即使瘦素水平恢复正常或偏高，症状仍持续存在。这种矛盾现象引发了对"瘦素抵抗"机制的探索——为何某些患者对自身瘦素的生理信号失去响应？

德国埃森大学医院的研究团队在《European Child》发表了一项突破性病例研究。他们针对一名17岁女性AN患者（合并MDD、OCD、创伤后应激障碍(PTSD)和NSSI）开展metreleptin短期治疗。该患者基线瘦素水平高达9.1-11.5 ng/ml（按BMI、性别和Tanner分期调整后处于第99百分位），却表现出典型AN症状。通过两次给药（15天和7天），患者进食障碍认知、情绪不稳和强迫行为迅速改善，心率异常也得到纠正。这一发现挑战了瘦素仅作为"厌食信号"的传统认知，提示其可能通过中枢和外周多重通路影响精神病理状态。

研究采用多维度评估方法：

1. 临床量表：儿童抑郁量表修订版(CDRS-R)、贝克抑郁量表-II(BDI-II)和进食障碍量表-2(EDI-2)
2. 动态监测：每日两次视觉模拟量表(VAS)记录情绪/认知变化
3. 生物检测：血清瘦素水平测定（免疫反应性leptin与功能性leptin比值分析）
4. 基因测序：排除LEP基因突变影响

Case report部分揭示患者病程特征：BMI最低达15.3 kg/m²，伴强迫饮水（日饮12L）、长时间洗手等行为。首次给药后1-2天内即出现症状改善：

Results部分关键发现：

• 瘦素水平与BMI呈现异常陡峭的相关性（斜率高于99%参考人群）
• bioLEP/irLEP比值>1提示存在未知干扰因子
• 两次给药均使静息心率从141 bpm降至正常范围（图3）
  
  

Discussion部分提出创新假说：

1. 临床瘦素抵抗可能源于：
   • 中枢瘦素信号转导障碍
   • 外周瘦素生物活性降低（bioLEP/irLEP异常）
   • 需要超生理剂量瘦素才能激活通路
2. metreleptin可能通过调节下丘脑-垂体-终末器官轴(HPA axis)改善多种精神症状
3. 短期疗效提示AN患者可能存在"代谢记忆"，需探索维持治疗方案

该研究的重要意义在于：

1. 首次证实高瘦素血症AN患者仍可能对metreleptin产生应答
2. 为开发基于瘦素信号调控的AN靶向治疗提供依据
3. 提出bioLEP/irLEP比值可作为新型生物标志物
4. 强调需要开展随机对照试验评估长期疗效与安全性

局限性包括单病例观察性质、短期随访等。作者特别警示metreleptin潜在副作用（如低血糖、注射部位反应），强调必须在住院监护下开展治疗。这项研究为理解AN的异质性开辟了新方向，患者自述"metreleptin给了我希望"的反馈，突显其潜在的临床转化价值。