全基因组研究揭示吸烟行为与神经退行性疾病的遗传及因果关系

本研究通过全基因组关联分析(GWAS)和孟德尔随机化(MR)方法，首次系统评估了吸烟行为(SmkInit/CigDay/SmkCes/AgeSmk)与五种神经退行性疾病(AD/PD/ALS/MS/LBD)的遗传关联。发现吸烟量(CigDay)和吸烟史(SmkInit)显著增加阿尔茨海默病(AD)风险(OR=1.022-1.030)，而戒烟(SmkCes)可降低帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)风险。为神经退行性疾病的预防提供了重要遗传学证据。

　　

在全球超过8.5亿烟草使用者的背景下，吸烟作为可预防的最大健康风险因素，其与神经退行性疾病的关联长期存在争议。既往研究受限于观察性设计的混杂因素，难以确立因果关系。南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科陈超超团队联合多家机构，在《Journal of Translational Medicine》发表的全基因组研究，首次通过遗传学方法系统解析了吸烟行为与五种主要神经退行性疾病的因果关联。

研究采用三大关键技术：1)基于欧洲人群的GWAS汇总数据（样本量最高达1,232,091），涵盖吸烟起始(SmkInit)、每日吸烟量(CigDay)等4种表型；2)连锁不平衡评分回归(LDSC)分析遗传相关性；3)多方法孟德尔随机化(IVW/MR-Egger等)验证因果关系，并通过F统计量>10确保工具变量强度。

遗传相关性分析
通过LDSC发现：吸烟史(SmkInit)与AD风险呈正相关(r_g=0.134,P=2.74×10^-8)，与PD风险负相关(r_g=-0.100)；每日吸烟量(CigDay)显著增加AD风险(r_g=0.162)，而戒烟(SmkCes)与PD/ALS风险降低相关。

因果效应验证
IVW法显示：CigDay使AD风险提升2.2%(OR=1.022)，SmkInit提升3.0%(OR=1.030)；相反，SmkCes使PD风险降低36.2%(OR=0.638)，ALS风险降低17.0%。敏感性分析证实结果稳健，MR-Egger截距检验未发现水平多效性(P>0.05)。

机制讨论
研究揭示了吸烟在神经退行性疾病中的双重作用：1)通过氧化应激促进β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau磷酸化，加速AD进程；2)尼古丁可能通过调节多巴胺能神经元和免疫应答对PD产生保护效应。值得注意的是，这种保护作用随持续吸烟而减弱，提示戒烟对PD/ALS预防的潜在价值。

该研究为公共卫生政策提供了关键证据：控制吸烟量对AD预防至关重要，而戒烟干预可能对PD/ALS具有特异性保护作用。未来需进一步解析吸烟表型与特定神经病理通路的分子机制，为精准预防提供靶点。