糖尿病肾病肾纤维化的关键标志物与治疗靶点：基于批量与单细胞RNA测序的多组学解析

本研究针对糖尿病肾病(DKD)中肾小管间质纤维化的早期诊断和治疗难题，通过整合WGCNA、机器学习及单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，构建了具有高预测效能的FibrosisScore模型，鉴定出促纤维化标志物PROM1(CD133)和抗纤维化因子THY1(CD90)，并通过分子对接筛选出潜在治疗化合物ZINC402830/ZINC3830400。该研究为DKD的精准诊疗提供了新型生物标志物和靶向干预策略。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生危机，约40%的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病(DKD)，这是终末期肾病(ESRD)的首要病因。尽管现有疗法能延缓疾病进展，但多数患者仍不可逆地走向肾衰竭。传统生物标志物如尿蛋白和估算肾小球滤过率(eGFR)对早期病变不敏感，而肾小管间质纤维化作为DKD的核心病理特征，其分子机制尚未阐明。武汉大学的研究团队通过多组学整合分析，在《Journal of Translational Medicine》发表的研究揭示了DKD纤维化的关键驱动机制。

研究团队首先整合GSE30529和GSE104954两个批量RNA测序数据集，通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)锁定与DKD最相关的蓝色模块(MEblue)，其791个基因与纤维化显著相关。结合Fibrotic Disease-associated RNAome数据库(FDRdb)，筛选出22个差异表达的纤维化相关基因(DE-FRGs)，包括CXCL6、MMP7等。利用单样本基因集富集分析(ssGSEA)构建的FibrosisScore模型，在训练集和验证集(GSE30122)中分别达到AUC 0.803和0.992的预测效能。

免疫特征与生物学通路分析
高FibrosisScore组呈现M2巨噬细胞主导的免疫抑制微环境，低分组则富集促炎性细胞。基因集变异分析(GSVA)显示WNT/β-catenin和IL6-JAK-STAT3通路激活是纤维化的关键驱动因素。

机器学习鉴定核心靶点
LASSO回归和随机森林算法交叉锁定PROM1和THY1为核心基因。单细胞测序揭示PROM1主要表达于近端小管细胞，而THY1富集于成纤维细胞。临床数据库分析显示PROM1与eGFR负相关(r=-0.57)，THY1则正相关(r=0.52)，提示二者在DKD中发挥拮抗作用。

分子机制与治疗探索
分子对接筛选出ZINC402830与PROM1结合能达-6.4 kcal/mol，ZINC3830400与THY1结合能为-6.0 kcal/mol。链脲佐菌素(STZ)诱导的DKD小鼠模型证实，PROM1促进α-SMA⁺肌成纤维细胞活化，而THY1过表达可减轻纤维化。

该研究首次阐明PROM1通过WNT/β-catenin通路促进肾纤维化，而THY1通过调控TGF-β/Smad信号发挥保护作用。发现的FibrosisScore模型和候选化合物为DKD的早期诊断和靶向治疗提供了新策略，特别是针对非蛋白尿型DKD患者的临床管理具有重要转化价值。研究局限性在于尚未开展化合物体内功能验证，未来需通过类器官模型和临床试验进一步验证其疗效。