S100A4通过结合NMIIA促进非转移性肝癌细胞的转移转化：机制解析与临床意义

本研究针对肝细胞癌（HCC）高转移特性的分子机制展开探索，揭示了S100A4蛋白通过外泌体介导的信号传递与非肌肉肌球蛋白IIA（NMIIA）结合，激活上皮-间质转化（EMT）过程，从而驱动HCC转移的关键作用。研究人员通过TCGA数据库分析、临床样本验证及细胞模型实验，证实S100A4高表达与HCC淋巴结转移和晚期分期显著相关，并阐明了S100A4-NMIIA轴作为潜在治疗靶点的科学价值，为HCC预后预测和靶向治疗提供了新思路。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球第三大癌症死因，术后高转移率是导致患者预后差的核心难题。尽管手术和靶向治疗不断进步，但肿瘤细胞如何获得转移能力仍是未解之谜。近年研究发现，外泌体（Exosomes）作为细胞间通讯的“分子快递”，可能携带促转移信号改造微环境。其中，钙结合蛋白S100A4（又称转移素）因在多种癌症中驱动转移而备受关注，但其在HCC中的具体机制尚不明确。

为解决这一问题，丽水市人民医院的研究团队在《BMC Cancer》发表研究，通过整合TCGA数据库分析、30例HCC临床样本检测及六种HCC细胞系实验，首次揭示了S100A4通过外泌体传递并激活NMIIA依赖的EMT程序的完整机制。研究采用的关键技术包括：TCGA-LIHC队列的Sankey图多维度关联分析、外泌体分离与透射电镜表征、S100A4过表达细胞模型构建、伤口愈合/Transwell迁移侵袭实验、免疫共沉淀（Co-IP）验证蛋白互作等。

研究结果
1. S100A4高表达与HCC转移正相关
TCGA数据与免疫组化显示，S100A4在HCC组织显著高表达，且与淋巴结转移（N1）、远处转移（M1）及晚期TNM分期显著相关（图1A-C）。Sankey图可视化证实，S100A4^H患者多集中于转移组和死亡组（图1D）。

2. S100A4增强HCC细胞转移能力
筛选出S100A4高表达（JHH-1、Li-7）与低表达（Huh-7、Hep G2）细胞系后，伤口愈合实验显示S100A4^H细胞迁移速度提升2.1倍（图2B），Transwell实验显示侵袭细胞数增加3.8倍（图2C-E）。过表达S100A4（OE-S100A4）后，MMP9表达与活性显著升高（图3G-H），解释其降解细胞外基质的能力增强。

3. 外泌体介导转移特性传递
透射电镜证实从S100A4^H细胞分离的外泌体形态典型（图4A），且富含S100A4（图4B-C）。用CD63-GFP标记示踪发现，S100A4^H外泌体可使受体细胞迁移率提高67%（图5B-D），证实其“传染性转移”特性。

4. S100A4-NMIIA轴驱动EMT
OE-S100A4细胞中，上皮标志物E-cadherin下调70%，间质标志物（N-cadherin、Vimentin、Twist1）上调2-4倍（图6A-D）。免疫荧光显示外泌体处理组细胞形态由鹅卵石状变为梭形（图6E）。机制上，Co-IP证实S100A4与NMIIA直接结合（图7B），敲低NMIIA可逆转EMT标记物变化（图7A），表明NMIIA是S100A4的下游效应器。

结论与意义
该研究首次阐明S100A4通过外泌体和NMIIA双途径促进HCC转移的级联机制：一方面，肿瘤细胞通过外泌体将S100A4递送至微环境，改造邻近细胞特性；另一方面，S100A4-NMIIA复合物通过重构细胞骨架和转录重编程驱动EMT。这一发现为HCC提供了新的预后标志物（S100A4表达水平）和治疗靶点（阻断S100A4-NMIIA相互作用），尤其对抑制术后转移具有转化价值。研究创新性地将外泌体通讯与细胞自主机制整合，为理解肿瘤转移的“种子-土壤”学说提供了分子层面的实证。