PD-(L)1抑制剂联合安罗替尼二线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效与安全性：一项多中心真实世界研究

本研究针对广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)二线治疗疗效有限的临床难题，探索了PD-(L)1抑制剂联合抗血管生成药物安罗替尼(I+A)的创新方案。通过389例患者的多中心回顾性分析，发现I+A组客观缓解率(ORR)达30.2%，中位无进展生存期(mPFS)延长至7.2个月，显著优于传统化疗组，且安全性可控，为ES-SCLC二线治疗提供了新选择。

　　

研究背景与意义
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)是肺癌中侵袭性最强的亚型，尽管一线含铂化疗联合免疫治疗将中位生存期延长至13-15个月，但多数患者在4-6个月内复发。二线治疗选择有限，传统化疗方案的中位无进展生存期(mPFS)仅2-3个月，成为临床亟待突破的瓶颈。近年来，PD-(L)1抑制剂与抗血管生成药物的协同作用机制备受关注——抗血管药物可重塑肿瘤微环境(TME)，促进免疫细胞浸润，而免疫治疗又能进一步促进血管正常化，这种"双剑合璧"的策略在非小细胞肺癌等领域已显现优势，但在ES-SCLC二线治疗中的价值尚不明确。

为解决这一关键问题，山东省肿瘤医院等三家医疗中心的研究团队开展了这项多中心回顾性研究，比较了PD-(L)1抑制剂联合安罗替尼(I+A)、PD-(L)1联合化疗(I+C)和单纯化疗(C)三种二线方案的疗效差异。研究结果发表于《BMC Cancer》，显示I+A方案将mPFS提升至7.2个月，创下该领域二线治疗的新纪录。

关键技术方法
研究纳入2018-2023年389例一线治疗失败的ES-SCLC患者，分为I+A组(86例)、I+C组(125例)和C组(178例)。主要采用回顾性队列分析，通过倾向评分匹配(PSM)控制基线差异，评估客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、PFS和总生存期(OS)。安全性按CTCAE 5.0标准分级，统计采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型。

主要研究结果
疗效对比
I+A组展现出全面优势：ORR达30.2%，显著高于I+C组(17.6%)和C组(18.0%)；DCR达82.6%，较C组提升28.7个百分点。生存分析显示，I+A组mPFS达7.2个月，是C组(3.4个月)的2.1倍；mOS更突破33.5个月，较对照组延长近1年。

一线治疗影响
无论患者是否接受过一线免疫治疗，I+A方案均保持优势。未接受免疫治疗者中，I+A组mPFS达9.1个月；即使一线使用过PD-(L)1抑制剂，二线I+A仍能实现6.2个月mPFS，显著优于化疗组的2.9个月。

获益人群特征
女性患者mPFS达9.1个月，较男性(4.0个月)显著延长；转移灶≤3个者mPFS为9.1个月，远超多转移者(4.0个月)。提示寡转移和女性可能是最佳获益人群。

安全性分析
I+A组≥3级骨髓抑制发生率仅3.5%，远低于化疗组(16.3%)。但需注意免疫相关性肺炎(2.3%)和咯血(3.5%)风险，虽发生率低但需警惕。

结论与展望
该研究首次在真实世界中证实，PD-(L)1抑制剂联合安罗替尼可显著改善ES-SCLC二线治疗的ORR和PFS，且毒性可控。特别值得注意的是，33.5个月的mOS突破了既往认知，为"去化疗"方案提供了循证依据。研究同时揭示了性别、转移负荷等预测因子，为精准治疗提供线索。

局限性在于回顾性设计可能低估不良事件，且后续治疗差异可能影响OS结果。未来需要III期随机对照试验验证，并探索PD-L1表达、TMB等生物标志物指导下的个体化治疗策略。这项研究为改变ES-SCLC二线治疗格局迈出关键一步，其"免疫+抗血管"的协同模式也为其他恶性肿瘤联合治疗提供了借鉴。