萝卜硫素通过激活内质网应激诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡的分子机制研究

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗难题，揭示了天然化合物萝卜硫素(SFN)通过激活内质网应激(ERS)和未折叠蛋白反应(UPR)通路，特别是ATF4-CHOP轴，选择性诱导GBM细胞凋亡的机制。研究人员采用RNA测序、CHOP基因敲除等技术，证实SFN通过上调GRP78、p-eIF2α等关键蛋白触发ERS介导的凋亡，且对正常星形胶质细胞毒性较低，为GBM靶向治疗提供了新策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为成人中最致命的原发性脑肿瘤，即使采用手术联合放化疗等综合治疗，患者中位生存期仍仅15-18个月。这种侵袭性肿瘤具有高度浸润性，常规治疗难以彻底清除肿瘤细胞且易损伤正常脑组织。更棘手的是，GBM中存在p53、Rb等多条信号通路异常，导致肿瘤细胞逃避凋亡并产生治疗抵抗。面对这一临床困境，来自中国科学技术大学附属第一医院、安徽医科大学等机构的研究团队将目光投向天然活性物质——十字花科蔬菜中提取的异硫氰酸盐萝卜硫素(SFN)。既往研究表明SFN具有抗氧化、抗炎和抗癌特性，但其在GBM中通过内质网应激(ERS)途径诱导凋亡的具体机制尚不明确。这项发表在《BMC Cancer》的研究，系统阐明了SFN通过激活未折叠蛋白反应(UPR)通路选择性杀伤GBM细胞的作用机制。

研究团队采用CCK-8检测、RNA测序、Western blot等关键技术，结合5例临床胶质瘤样本和U87/U251细胞系模型。通过建立CHOP敲除模型和4-苯基丁酸(4-PBA)抑制实验，验证ERS通路的关键作用；并利用颅内异种移植模型进行体内验证。

SFN抑制细胞活力并促进GBM细胞凋亡
CCK-8实验显示SFN以剂量依赖性方式显著降低U87和U251细胞活力，20-60μM处理24小时即引起细胞形态改变和膜起泡。TUNEL染色证实40μM SFN使凋亡细胞增加3倍，而对正常人星形胶质细胞(HA)毒性较低，显示良好治疗窗口。

SFN激活UPR通路关键分子
RNA-seq分析发现SFN处理组555个基因上调，1557个基因下调，KEGG富集显示ERS通路显著激活。Western blot证实SFN剂量依赖性上调GRP78、p-eIF2α、ATF6等ERS标志物，24小时作用达峰值。免疫荧光显示SFN与ERS诱导剂衣霉素(TM)类似，促进ATF4和CHOP核转位。

ERS抑制剂逆转SFN效应
临床样本免疫组化显示高级别胶质瘤中GRP78表达升高。4-PBA预处理可部分挽救SFN导致的细胞活力下降，siRNA敲除CHOP显著降低cleaved caspase-3水平，证实ERS是SFN诱导凋亡的核心机制。

讨论与意义
该研究首次系统阐明SFN通过PERK-eIF2α-ATF4-CHOP轴激活ERS依赖性凋亡的分子机制。特别值得注意的是，SFN在杀伤GBM细胞的同时对正常神经细胞毒性较低，这种选择性可能源于肿瘤细胞固有的ERS调控缺陷。研究还发现随着胶质瘤级别升高，ERS相关蛋白表达增强，提示该通路可作为分级治疗的靶点。尽管需要进一步验证SFN的血脑屏障穿透性，但该研究为开发基于天然化合物的GBM联合治疗方案提供了重要理论依据。从转化医学角度看，靶向ERS通路既可规避传统化疗的耐药问题，又能通过多靶点作用降低肿瘤异质性带来的治疗挑战。