综述：谷胱甘肽S-转移酶M1和T1无效多态性与口腔黏膜下纤维化风险的关联：一项南亚人群的荟萃分析

本文通过荟萃分析证实，谷胱甘肽S-转移酶（GST）基因家族中GSTM1和GSTT1的无效多态性（null polymorphism）显著增加南亚人群口腔黏膜下纤维化（OSMF）的患病风险（ORGSTM1-null=1.46, ORGSTT1-null=1.97），且槟榔（areca nut）高暴露会放大该遗传风险。研究揭示GST酶活性缺失导致解毒功能受损，加剧氧化应激（ROS）和胶原沉积，为OSMF的基因-环境交互机制提供关键证据，建议将GST基因筛查纳入高风险人群（如槟榔咀嚼者）的早期风险分层策略。

　　

引言

口腔黏膜下纤维化（OSMF）是一种以结缔组织进行性纤维化为特征的潜在恶性疾患，常见于长期咀嚼槟榔的南亚和东南亚人群。该疾病导致口腔黏膜硬化、张口受限及吞咽困难，约7-13%病例可能恶变为口腔癌。尽管槟榔中的生物碱（如槟榔碱）是主要环境诱因，但仅部分暴露个体发病，提示遗传易感性在OSMF发生中起关键作用。谷胱甘肽S-转移酶（GST）作为Ⅱ相解毒酶，通过结合谷胱甘肽中和槟榔中的亲电致癌物。其中，GSTM1和GSTT1基因的"无效多态性"（完全缺失酶活性的纯合缺失）可能削弱机体解毒能力，成为潜在的遗传风险标志物。

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材料与方法

研究遵循PRISMA指南，系统检索截至2025年4月的12项南亚研究（11项来自印度，1项来自巴基斯坦），共纳入4484名参与者（1925例OSMF患者，2559例对照）。采用病例-对照设计，通过聚合酶链反应（PCR）检测GSTM1/GSTT1基因型。统计分析使用随机效应模型（I²>50%）或固定效应模型（I²<50%），计算合并比值比（OR）及95%置信区间（CI），并通过漏斗图、Egger检验评估发表偏倚，纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价研究质量（平均得分7.6）。

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结果

1. 遗传风险关联

• GSTM1无效基因型：显著提升OSMF风险（合并OR=1.46, 95%CI: 1.08–1.97）。值得注意的是，在晚期（Stage 4）OSMF患者中，该关联强度剧增（OR=13.5, 95%CI: 3.65–54.16），提示其与疾病严重程度相关。
  

  

• GSTT1无效基因型：同样增加OSMF风险（合并OR=1.97, 95%CI: 1.08–3.60）。
  

  

2. 基因-环境交互作用
槟榔暴露强度显著放大遗传风险：

• 高频咀嚼者中，GSTM1无效基因型的风险提升更显著（OR_高频>OR_低频）。
  
  

3. 其他影响因素

• 样本量效应：大规模研究（n≥90）中关联更稳健（如GSTM1无效基因型OR=1.62, 95%CI: 1.20–2.18）。
  
  
• 异质性来源：诊断标准、槟榔摄入量及南亚族群遗传背景差异导致显著异质性（I²>50%）。

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讨论

生物学机制
GST酶是抵御槟榔毒素的"分子卫士"。GSTM1/GSTT1基因缺失使口腔黏膜无法有效清除槟榔中的活性氧（ROS）和醛类化合物（如槟榔碱衍生物），导致：

1. 氧化应激累积：ROS激活成纤维细胞，刺激胶原合成；
2. 纤维化风暴：胶原过度沉积，黏膜弹性丧失，形成OSMF典型"石板样"硬化；
3. 恶性转化风险：DNA损伤增加，加速癌变进程。

临床启示

• 高危人群筛查：对槟榔咀嚼者进行GSTM1/GSTT1基因分型，可识别易感个体（如无效基因型携带者），实现早期干预。
• 疾病进展预警：GSTM1无效基因型与晚期OSMF（Stage 4）的强关联（OR=13.5），提示其可作为病情监测标志物。

局限与展望
当前证据集中于南亚人群，需扩展至其他族群；缺乏对混杂因素（吸烟、营养状况）的校正分析；未来应探索：

• GST与其他基因（如CYP1A1）的交互效应；
• 动态监测基因型与OSMF进展的队列研究。

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结论

GSTM1和GSTT1无效多态性是OSMF的独立遗传风险因子，其与槟榔暴露的协同效应显著加剧疾病发生及进展。整合遗传筛查与行为干预（如槟榔戒断），可为南亚高发区提供精准预防策略，阻断"纤维化-癌变"进程。