基于透皮递送Leciplex纳米载体的氯沙坦钾重定位治疗类风湿性关节炎：通过调控Ang II/AT1R/AT2R轴增强疗效

研究人员针对类风湿性关节炎(RA)治疗中氯沙坦钾(LST)口服生物利用度低(33%)、半衰期短(1-3h)的问题，开发了阳离子表面活性剂基Leciplex(LPX)纳米载体透皮给药系统。通过D-optimal设计优化制备的LST-LPXs具有高包封率(88.05%)、纳米级球形形态(246.71nm)和持续释放特性(24h释放86.33%)。药代动力学显示透皮LST-LPXs凝胶的生物利用度较口服溶液提高3.08倍，并通过调节AT1R/AT2R蛋白表达显著改善CFA诱导的RA大鼠症状。该研究为RA治疗提供了非侵入性纳米给药新策略。

　　

类风湿性关节炎(RA)作为一种慢性自身免疫性疾病，全球发病率达0.2-1%，其特征性关节滑膜炎症可导致软骨和骨侵蚀，造成患者身体机能严重受损。目前临床用药如非甾体抗炎药(NSAIDs)和改善病情抗风湿药(DMARDs)存在肝首过效应明显、半衰期短、关节靶向性差等问题。更棘手的是，现有治疗手段难以干预RA的核心发病机制——血管紧张素II(Ang II)通过其受体AT1R和AT2R介导的促炎和促氧化应激作用。

针对这一临床困境，来自Prince Sattam Bin Abdulaziz大学等机构的研究团队创新性地将降压药氯沙坦钾(LST)重定位用于RA治疗。LST作为Ang II受体阻滞剂(ARB)，虽具有抑制AT1R信号通路的潜力，但其口服生物利用度仅33%，血浆半衰期仅1-3小时，且会引发头晕、腹泻等不良反应。为此，研究人员设计开发了透皮给药的Leciplex(LPX)纳米载体系统，相关成果发表在《International Journal of Pharmaceutics: X》上。

研究采用D-optimal实验设计优化制备工艺，通过单步法将LST装载于由大豆卵磷脂(PL)与阳离子表面活性剂(CTAB或DDAB)构成的LPXs中。关键实验技术包括：动态光散射(DLS)表征纳米颗粒特性，透射电镜(TEM)观察形貌，体外释放和透皮实验评估药物动力学，LC-MS/MS进行药代动力学分析，以及建立完全弗氏佐剂(CFA)诱导的RA大鼠模型，通过ELISA检测血清类风湿因子(RF)、软骨寡聚基质蛋白(COMP)等生物标志物，Western blot分析AT1R/AT2R蛋白表达。

研究结果显示，最优处方LPXs(PL:DDAB=3:1，LST 10.7mg)具有理想的纳米特性：包封率88.05±3.05%，粒径246.71±5.04nm，24小时累积释放86.33±3.12%，透皮量417.83±25.78μg/cm²。TEM显示其呈单层球形结构，粒径约152.79nm。药代动力学表明，透皮LPXs凝胶的AUC_0-∞达52016.27±2852.51 ng·h/mL，是口服溶液的3.08倍，半衰期延长至6.36±1.23h。

在CFA诱导的RA模型中，LST-LPXs凝胶展现出卓越的治疗效果：血清RF水平较模型组降低69.6%，关节组织COMP水平降低70.9%；显著抑制氧化应激标志物NO和NADPH氧化酶，使其恢复至正常水平；炎症因子IL-6和TNF-α分别降低78.4%和78.2%。Western blot分析揭示其作用机制：下调促炎的AT1R表达，上调组织保护性的AT2R表达。组织病理学显示，LPXs治疗组关节滑膜炎症浸润显著减轻，软骨结构基本完整，脾脏结构也趋于正常。X线检查证实其能有效缓解关节间隙狭窄和骨量丢失。

这项研究的重要意义在于：首次将LST通过纳米载体技术重定位用于RA治疗，证实其通过调控Ang II/AT1R/AT2R轴发挥疗效；创新的透皮LPXs系统成功克服了LST口服给药的药代动力学缺陷，生物利用度提升3倍；为RA治疗提供了非侵入性、长效给药的纳米制剂新选择。研究不仅为ARBs类药物在自身免疫疾病中的应用开辟了新途径，也为难治性RA的靶向治疗提供了重要实验依据。未来可进一步探索LPXs载体在其它需要长期给药的慢性炎症性疾病中的应用潜力。