多组学整合研究揭示PCB-99暴露致cg16007185高甲基化通过抑制TMX1表达恶化胃癌预后的新机制

本研究针对胃癌(GC)表观遗传标志物筛选难题，整合GWAS、mQTL和eQTL多组学数据，通过SMR分析和孟德尔随机化(MR)首次揭示环境污染物PCB-99暴露可诱导cg16007185位点高甲基化，进而下调TMX1表达促进胃癌进展。实验验证TMX1通过抑制细胞增殖通路影响预后，为GC表观遗传治疗提供新靶点。

　　

异常DNA甲基化(DNAm)作为胃癌最显著的表观遗传特征，可能与多种环境暴露因素相关。这项研究巧妙融合了来自TCGA、GTEx和GEO数据库的全基因组关联研究(GWAS)、甲基化数量性状位点(mQTL)和表达数量性状位点(eQTL)数据，采用Cox比例风险回归与基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)联合分析，系统解析了DNAm、基因表达与胃癌预后的因果关系。

研究发现cg16007185位点的高甲基化与TMX1基因表达下调及患者不良预后存在显著因果关联。通过孟德尔随机化(MR)进一步追踪到环境污染物多氯联苯PCB-99的暴露可能是驱动该位点高甲基化的关键因素。中介分析显示TMX1在cg16007185与生存期的关联中起部分中介作用(间接效应5.24%, P=0.102)。

基于WGCNA网络分析和功能富集，TMX1被预测参与细胞增殖调控通路。体外实验证实，启动子区低甲基化可显著提升TMX1表达水平，进而有效抑制胃癌细胞的增殖和转移能力。这些发现共同勾勒出一条从环境暴露到表观遗传调控的分子通路：PCB-99暴露→cg16007185高甲基化→TMX1表达抑制→细胞增殖失控→胃癌预后恶化。该研究为环境表观遗传学在肿瘤防治领域的应用提供了重要理论依据。