BRD4调控日本血吸虫感染中肝脏炎症的跨物种比较研究揭示免疫治疗新靶点

语 为解决血吸虫病慢性炎症机制不明的难题，中山大学联合中南大学团队通过比较非许可宿主东方田鼠（Microtus fortis）与许可宿主小鼠的肝脏转录组动态，首次揭示表观调控因子BRD4与Th17分化、FcγR介导的吞噬等免疫通路正相关，并证实其促炎功能。JQ1抑制BRD4可显著减轻肝组织炎性浸润，为靶向宿主免疫应答的联合疗法提供新策略。

　　

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论文解读

血吸虫病是全球最严重的寄生虫病之一，每年影响超2.4亿人，其病理核心是虫卵沉积引发的慢性肝炎和肝纤维化。尽管吡喹酮是主流治疗药物，但对童虫无效且无法阻断炎症进展，加之耐药性风险凸显新疗法开发的紧迫性。既往研究发现表观调控因子溴结构域包含蛋白4（BRD4）既能调控寄生虫生殖发育，又参与肝星状细胞活化，但其在宿主免疫应答中的作用仍是空白。为解析宿主抵抗机制，中山大学吴忠道团队联合中南大学周志军团队，利用天然抗性宿主东方田鼠与易感小鼠模型展开跨物种研究。

研究采用四大关键技术：1）时间序列RNA测序（0-42天感染期肝组织），2）模糊C均值聚类（Mfuzz）筛选BRD4共变基因，3）蛋白互作网络（STRING）与KEGG/GO富集分析，4）BRD4抑制剂JQ1体内干预（50mg/kg腹腔注射，感染后7天起）。

研究结果

BRD4转录动态关联肝病理进程
感染14天时东方田鼠肝脏BRD4表达显著上调，同步出现白色炎性结节与免疫细胞浸润；小鼠则呈先降后升趋势，至42天（虫卵沉积期）方达峰值，与肝表面结节时相吻合。

BRD4为保守免疫调控枢纽
跨物种聚类鉴定228个BRD4共变基因，蛋白互作网络显示BRD4处于核心调控位点。富集分析揭示这些基因显著关联Th17分化、TGF-β信号和FcγR介导的吞噬通路（P<0.05）。

正向调控炎症级联反应
基因集富集分析（GSEA）证实BRD4与" hallmark炎症反应"基因集呈强正相关（NES>1）。物种特异基因分析显示，东方田鼠中BRD4主要调控内吞作用与细胞骨架重塑，小鼠中则富集自噬通路。

JQ1抑制减轻炎性损伤
JQ1干预显著降低东方田鼠肝表面结节数量（P<0.01）及炎性浸润面积（P<0.05），并下调TNF-α、IL-18等促炎因子表达。值得注意的是，抑制BRD4虽未显著改变寄生虫清除率，但导致虫体体积增大，提示炎症反应可能限制寄生虫发育。

结论与意义

本研究首次揭示BRD4通过调控Th17分化、吞噬作用等通路驱动日本血吸虫感染的肝脏炎症反应，其抑制剂JQ1可有效缓解肝组织损伤。该发现为理解天然抗性机制提供了新视角：东方田鼠通过早期激活BRD4通路快速清除寄生虫并终止炎症，而小鼠的延迟应答导致慢性病变。研究发表于《Parasites》时强调，靶向BRD4的辅助疗法有望与吡喹酮联用，同步实现病原清除与免疫病理控制，为血吸虫病治疗开辟新路径。