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本综述系统阐释了骨骼肌衰老的核心机制：骨骼肌微环境（SMME）中卫星细胞（SCs）、纤维脂肪祖细胞（FAPs）、免疫细胞、运动神经元及血管细胞等组分与肌纤维间的双向信号对话（crosstalk）随年龄增长而失调。通过解析衰老相关分泌表型（SASPs）、生长分化因子10（GDF10）下降、神经肌肉接头（NMJ）退化和血管稀疏等关键病理事件，揭示了肌少症（sarcopenia）的分子基础。文章强调了靶向微环境重塑（如年轻FAPs移植）的治疗潜力，为延缓肌肉衰老提供新视角。
骨骼肌微环境（SMME）与肌纤维的衰老对话
骨骼肌作为高度异质性的组织，其功能依赖于肌纤维与周围微环境组分的精密协作。衰老通过破坏这一动态平衡，驱动肌少症的发生发展。
骨骼肌微环境（SMME）的构成
SMME是由肌纤维外多种细胞构成的生态位，包括：
- 卫星细胞（SCs）：位于肌纤维基底膜下，是肌肉再生的关键干细胞。
- 纤维脂肪祖细胞（FAPs）：表达PDGFRα，主导细胞外基质（ECM）合成，兼具成纤维/成脂分化潜能。
- 免疫细胞群：包括中性粒细胞、单核-巨噬细胞、淋巴细胞等，参与炎症调节与组织修复。
- 运动神经元：通过神经肌肉接头（NMJ）支配肌纤维收缩。
- 血管细胞：内皮细胞（ECs）和周细胞构成微血管网络，保障营养供应。
衰老导致SMME空间结构紊乱（如脂肪浸润、纤维化），并引发细胞间对话失衡。
肌纤维衰老的异质性
尽管肌纤维属于终末分化细胞，其细胞核仍可发生衰老。单个肌纤维内数百个肌核存在衰老异质性（"肌核域"现象），且不同肌纤维类型（快缩/慢缩）对衰老响应差异显著。肥胖人群肌核DNA损伤和SASPs水平升高，提示脂肪组织可能通过旁分泌促进肌纤维衰老。外源性衰老细胞（如移植衰老成纤维细胞）亦可诱导邻近肌纤维衰老标志物表达。
卫星细胞（SCs）的功能争议
衰老导致SCs数量减少、功能衰退（自噬下降、凋亡异常），但其在肌少症中的作用存在矛盾：
- 耗竭实验：诱导性Pax7基因敲除小鼠未出现肌质量加速丧失，提示其他肌源性细胞（如周细胞）可能代偿。
- 神经支配关联：SCs缺失会提早诱发NMJ退化，并在神经损伤后加重肌萎缩。
关键矛盾点在于SCs耗竭是否超出SMME的代偿阈值。
SCs与肌纤维的分子对话
- SCs分泌S100B，通过激活肌纤维晚期糖基化终末产物受体（RAGE）诱导萎缩。
- 衰老肌纤维分泌血管生成素样蛋白2（ANGPTL2），抑制SCs自我更新。
空间组学技术有望解析静息SCs的旁分泌效应及其原位互作机制。
纤维脂肪祖细胞（FAPs）的双刃剑效应
衰老驱动的病理转化
衰老促进FAPs向成纤维/成脂方向分化：
- 截短型PDGFRα变体减少，增强纤维化潜能。
- 肌纤维分泌的脂肪抑制因子（如SPARC、IL-15）减少，导致肌内脂肪组织（IMAT）沉积。
巨噬细胞极化失衡（如M2型增多）进一步助推该过程。
旁分泌功能衰减
衰老FAPs分泌的肌营养因子显著下降：
- GDF10：激活Smad1/5/8和Akt通路促肌肥大，衰老时表达降低；外源补充可逆转肌萎缩。
- IGF-1：通过Akt通路促进肌纤维肥大。
- WISP1与卵泡抑素：调控SCs成肌分化能力。
移植年轻FAPs可通过基质蛋白Periostin激活抗炎巨噬细胞极化，改善衰老肌肉功能。
免疫细胞的失衡风暴
中性粒细胞
衰老中性粒细胞表现为：
- 吞噬功能受损，但活性氧（ROS）和中性粒细胞胞外诱捕网（NET）产生增加。
- 过度浸润时释放TNF-α，激活FAPs中TLR7/8/9-ERK1/2通路促纤维化。
- 抗菌肽Cramp内化至肌纤维，抑制肌浆网Ca2+-ATP酶1（SERCA1），激活钙蛋白酶致肌萎缩。
巨噬细胞极化动态
人类衰老肌肉中M2型巨噬细胞增多且与IMAT共定位，但整体促炎水平仍升高，可能源于：
- M2巨噬细胞在特定刺激下分泌TNF-α/IL-1β。
- 衰老脂肪组织通过TLR4通路加剧系统性炎症。
Klotho阳性巨噬细胞具有促肌纤维合成代谢作用，其衰老导致功能丧失。
T细胞的肌毒性
衰老T细胞分泌IFN-γ诱导肌纤维线粒体功能障碍。肌纤维微环境中调节性T细胞（Tregs）减少，削弱抗炎调控。IL-33缺失进一步破坏Tregs稳态。
运动神经元与神经肌肉接头（NMJ）退化
结构功能双衰竭
衰老导致：
- 轴突去神经支配与慢肌神经元代偿性再支配，引发快肌纤维向慢肌转化。
- NMJ突触前囊泡减少、终板褶皱消失、乙酰胆碱受体（AChR）密度与亲和力下降。
- 线粒体功能障碍致ATP合成减少，削弱突触小泡释放；Ca2+缓冲能力下降激活钙蛋白酶，解离AChR锚定蛋白。
关键信号分子衰减
- 聚集蛋白（Agrin）：通过Lrp4-MuSK轴锚定AChR，衰老时表达降低；神经丝氨酸蛋白酶过表达加速肌少症。
- Schwann细胞囊泡：含抗氧化/抗炎因子，衰老时分泌减少，加剧神经血管功能退化。
血管衰老与微环境崩坏
血管稀疏的恶性循环
衰老引发：
- 毛细血管密度（毛细血管/肌纤维比）下降，内皮细胞（ECs）衰老导致连接蛋白（如钙黏蛋白-5）紊乱。
- 周细胞覆盖减少，血管稳定性丧失。
- 肌源性周细胞亚群（Nestin+/NG2+）成肌潜能降低，促纤维化亚群（Nestin-/NG2+）活性增强。
分子对话中断
- ECs分泌一氧化氮（NO）减少，削弱肌纤维葡萄糖摄取（GLUT4转运）和血管舒张。
- 肌纤维分泌Apelin下降，减少ECs增殖，导致血管缺陷和肌坏死。
- 健康周细胞外泌体含ECM重塑蛋白，衰老时合成能力丧失，注射可改善肌萎缩。
结论与未来方向
骨骼肌衰老的本质是SMME网络化调控的崩溃。单细胞/空间组学技术揭示了细胞亚群异质性（如FAPs的11个转录亚群），但衰老对各亚群的影响仍未明确。未来需整合多组分互作研究，解析SMME系统性失衡的关键节点，为靶向干预（如年轻细胞移植、SASPs阻断、GDF10补充）提供精准策略。重塑肌纤维与微环境的和谐对话，是战胜肌少症的核心路径。
