童年抑制性气质的结构脑关联：ENIGMA-Anxiety大型荟萃分析揭示神经生物学基础

为解决童年抑制性气质(cIT)与内化精神病理学风险的神经机制问题，ENIGMA-Anxiety工作组通过国际多中心合作，对3,803名6-25岁参与者进行全脑结构MRI分析。研究发现cIT与大脑结构无显著关联，但在父母/教师报告亚组中发现顶叶皮层厚度存在性别交互作用。这项迄今最大规模的预注册研究为理解气质-脑关联提供了重要阴性证据，提示未来需关注功能神经机制。

　　

在儿童发育过程中，约20%的个体会表现出显著的抑制性气质（childhood inhibited temperament, cIT），这种对陌生情境的回避倾向与社交焦虑障碍（SAD）等内化精神疾病风险显著相关。尽管既往研究表明cIT具有中度遗传性且存在跨物种保守性，但其神经生物学基础仍存在三大关键问题：单中心研究样本量小（通常<130例）、区域选择性分析可能导致偏倚、现有发现缺乏可重复性。更棘手的是，先前关于杏仁核、前扣带回等脑区结构的矛盾发现，可能反映了"小样本效应"而非真实生物标记。

为破解这一难题，ENIGMA-Anxiety工作组联合欧美南美18个研究中心，开展了这项预注册的大型荟萃分析。研究整合了3,803名6-25岁参与者的结构MRI数据，采用FreeSurfer 7.0进行全脑分析，重点考察亚皮层体积、皮层厚度（CT）和表面积（CSA）三大指标。通过非参数组合（NPC）方法处理不同中心采用的异质性cIT评估工具（包括行为观察、父母/教师报告和自评量表），并采用基于最大统计量的多重检验校正（MC-FWER）确保结果稳健性。

主要结果
方法学创新
研究首创性地将实验室行为观察（如Lab-TAB）、第三方评估（如IBQ-r量表）和回顾性自评（如RSRI）等多元数据纳入统一分析框架。通过PALM软件进行2,000次置换检验，并采用广义帕累托分布优化尾部估计，显著提升了统计效力。

全样本分析
在主要分析中，cIT与任何脑结构指标均未显示显著关联（p_MC-FWER>0.05），包括假设关注的杏仁核体积（d=0.12）、眶额叶皮层厚度（d=0.08）等先验靶区。这一阴性结果挑战了既往小样本研究的结论，提示需要重新评估cIT的结构神经基础。

亚组分析发现
在父母/教师报告亚组（n=1,879）中，发现两个值得关注的交互效应：整体平均皮层厚度（β=-0.15, p_MC-FWER=0.037）和右侧顶上回厚度（β=-0.18, p_MC-FWER=0.029）存在显著的cIT×性别负向交互。进一步顶点分析在左侧顶下沟发现两个独立簇（p_MC-FWER<0.01），暗示顶叶网络可能在特定评估方式下呈现气质相关差异。

探索性分析
对海马亚区、杏仁核亚核等精细结构的分析中，仅左侧海马灰质部分容积效应通过严格校正（p_MC-FWER=0.036）。未校正结果提示尾状核（d=0.21）和壳核（d=0.19）体积可能参与cIT表达，这与ENIGMA关于成人SAD的发现形成有趣呼应。

这项发表在《Journal of the American Academy of Child》的研究具有三重里程碑意义：首先，3,803例样本量创造了该领域新纪录，其阴性结果促使学界反思既往小样本研究的潜在假阳性；其次，顶叶区域的亚组发现为理解评估方法-脑结构交互作用开辟新视角；最后，研究建立的跨国协作框架（涉及巴西高风险队列、荷兰Generation R等特色样本）为未来发育神经科学研究提供了范本。

讨论部分特别指出三个关键局限：跨中心cIT评估工具的不可比性可能稀释真实效应；6-25岁的宽年龄跨度可能掩盖发育动态性；缺乏环境因素（如教养方式）的调节分析。这些不足指向未来研究方向：应开展纵向设计追踪脑-气质共演变轨迹，结合功能MRI揭示神经环路的动态特征，并整合多组学数据解析基因-环境互作机制。正如作者强调的，这项研究"虽未发现稳定结构关联，但为理解气质生物学基础设立了新标准"。