基于苯并噻唑衍生物的Ni(II)、Cu(II)和Zn(II)配合物的合成、表征及抗病毒与抗癌分子机制研究

本研究针对病毒耐药性增强和癌症治疗瓶颈，通过合成新型苯并噻唑衍生物金属配合物，结合光谱学、DFT计算和分子对接技术，揭示了其作为非线光学材料(NLO)的潜力及与SARS-CoV-2(6WTT)、乳腺癌蛋白(1HK7)等靶点的强结合能力，为开发多靶点抗病毒抗癌药物提供了新策略。

　　

研究背景与意义
随着病毒变异加速和抗生素耐药性危机加剧（据预测205年全球每年将有1000万人死于耐药菌感染），传统治疗手段面临严峻挑战。苯并噻唑作为双环杂环化合物，因其多重修饰位点和广谱生物活性（抗菌、抗癌、抗氧化）成为药物研发热点。铜、镍、锌等过渡金属配合物因其独特DNA结合方式和低毒性，在克服铂类化疗药物耐药性方面展现出优势。然而，如何设计兼具高效抗病毒和抗癌活性的金属配合物仍是未解难题。

研究设计与方法
埃及赫勒万大学的研究团队通过溶剂热法合成2-(苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(L)及其Ni²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺配合物，采用FT-IR、¹H NMR、ESI-MS等技术表征结构，结合TD-DFT/PCM理论计算电子性质。通过分子对接评估与NI63（人类冠状病毒）、1HK7（乳腺癌蛋白）、6WTT（SARS-CoV-2刺突蛋白）和1ACL（阿尔茨海默病蛋白）的结合能力。

主要研究结果

1. 配合物结构与性质

• 光谱分析证实配合物通过N₁₁、O₁₈原子配位，Ni(II)配合物呈扭曲四方平面构型，Cu(II)和Zn(II)为八面体构型。
• DFT计算显示Zn-L配合物能隙最小（0.4454 eV），极化率（△α=1.5279×10^-24 esu）和超极化率（β=1.2892×10^-30 esu）显著，NLO性能优于尿素42倍。

2. 分子对接与生物活性

• Zn-L与SARS-CoV-2蛋白6WTT结合能达-6.54 kcal/mol，通过THR103和ASP153形成氢键；与阿尔茨海默靶点1ACL结合能-7.33 kcal/mol，创纪录地抑制TYR334和GLU140。
• Ni-L对冠状病毒NI63（结合能-5.03 kcal/mol）和Cu-L对乳腺癌蛋白1HK7（-5.07 kcal/mol）均显示强抑制作用。

3. 反应活性分析
NBO研究表明金属离子从配体获得电子（Ni:1.242e，Cu:0.993e，Zn:0.61e），配合物的低化学硬度（η_Zn-L=0.2227 eV）和高亲电指数（ω_Zn-L=318.7610 eV）证实其高反应活性。

结论与展望
该研究首次报道了苯并噻唑金属配合物同时靶向冠状病毒、乳腺癌和神经退行性疾病关键蛋白的能力。Zn(II)配合物因其优异的NLO特性和跨膜渗透性（μ=3.2204 Debye），成为抗COVID-19和阿尔茨海默病的候选药物。未来可通过体内实验验证其生物分布和毒性，为临床转化奠定基础。论文的创新性在于将理论计算（TD-DFT）、光谱学表征与多靶点分子对接相结合，为理性设计金属药物提供了范式。