靶向AKT/mTOR通路克服食管鳞癌对EGFR抑制剂的多元耐药机制研究

本研究针对食管鳞状细胞癌(ESCC)患者对EGFR抑制剂吉非替尼的耐药难题，通过构建内在、获得性及TGFβ诱导的三种耐药模型，结合临床样本与类器官验证，揭示PDGFRβ/IGF1R-IGFBP3轴通过维持AKT/mTOR信号传导介导耐药的核心机制。研究发现AKT抑制剂capivasertib(TruqapTM)与吉非替尼联用可显著抑制肿瘤生长，为EGFR驱动型ESCC的精准治疗提供新策略。

　　

食管癌是全球癌症死亡的第六大原因，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)占据主要比例。尽管表皮生长因子受体(EGFR)被确认为ESCC的重要驱动因子，但EGFR抑制剂如吉非替尼的临床应用受到固有和获得性耐药的严重限制。耐药机制的复杂性和多样性使得单一靶向策略难以奏效，亟需探索克服耐药的新途径。

来自英国邓迪大学等机构的研究团队在《British Journal of Cancer》发表重要研究，通过整合13种ESCC细胞系、GO2临床试验样本(n=32)、公共数据库(n=264)以及CDX和PDO模型，系统解析了ESCC对吉非替尼的多元耐药机制。研究发现无论耐药模式如何变化，AKT/mTOR信号通路的持续激活是耐药的核心特征，并证实AKT/mTOR抑制剂与EGFR靶向药的联用策略具有显著协同效应。

研究采用多组学技术手段，包括：1)基于CellTitre-Glo^?的体外药敏筛选；2)磷酸化受体酪氨酸激酶阵列分析耐药细胞RTK信号重编程；3)反向蛋白阵列(RPPA)量化300种癌症相关蛋白表达谱；4)细胞划痕实验评估迁移能力；5)CDX模型和PDO模型进行体内外验证。

AKT/mTOR作为耐药枢纽的发现
在13种ESCC细胞系中，EGFR拷贝数增加(CNG)的细胞对吉非替尼敏感性差异显著。RPPA分析显示PI3K调节亚基p85α(PIK3R1)表达与耐药负相关。特别值得注意的是，Western blot证实耐药细胞中磷酸化AKT(Ser473)在吉非替尼处理后仍维持激活状态，而敏感细胞则呈现显著抑制。

多元耐药机制的解析
研究发现耐药呈现高度异质性：1)内在耐药细胞TE-1依赖PDGFRβ替代激活；2)获得性耐药模型TE11iresR#3显示IGF1Rβ(Tyr1135)磷酸化增强和IGFBP3表达缺失；3)TGFβ诱导的耐药伴随上皮-间质转化(EMT)标志物表达。临床数据分析进一步证实，GO2试验中IGF1R高表达患者中位生存期仅2个月(HR=3.99)，显著差于低表达组(8.3个月)。

靶向干预策略的突破
在2D/3D模型中，AKT抑制剂capivasertib和mTOR抑制剂PP242与吉非替尼均显示强协同效应(Cl<1)。CDX实验显示联合治疗组生存显著改善(HR=0.33)。尤为重要的是，外源添加IGFBP3可逆转TE11iresR#3细胞的耐药性，而PDO模型验证了联合方案对患者来源肿瘤的显著抑制效果。

这项研究创新性地提出AKT/mTOR通路是ESCC耐药机制的"中心枢纽"，为临床克服EGFR抑制剂耐药提供了重要理论依据。尽管联合治疗存在毒性挑战，但通过剂量优化或间歇给药策略，这种靶向组合有望为EGFR驱动型ESCC患者带来新的治疗希望。研究还提示IGFBP3/pIGF1R可能作为预测标志物，而EMT表型细胞对现有方案的抵抗则指明了未来研究的方向。