ACE2通过RANK-RANKL-OPG轴调控小胶质细胞神经炎症缓解帕金森病病理进程的机制研究

本研究针对帕金森病(PD)中神经炎症与骨质疏松的共病机制，揭示了ACE2通过调控RANK-RANKL-OPG轴抑制小胶质细胞过度活化，从而改善多巴胺神经元损伤的创新通路。研究人员通过构建ACE2基因敲入小鼠模型和细胞实验，证实该通路通过非经典NF-κB途径调控神经炎症，为PD治疗提供了新的靶点策略。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，其发病机制与神经炎症密切相关。近年研究发现，PD患者常伴随骨质疏松，而骨代谢关键因子OPG（骨保护素）在脑内的作用机制尚不明确。更引人注目的是，新冠疫情期间备受关注的ACE2（血管紧张素转换酶2）被发现与骨代谢调控存在关联，但其是否通过OPG参与PD病理进程仍是未解之谜。这一科学问题吸引了河南大学研究人员开展深入研究。

研究团队通过构建ACE2基因敲入(hACE2)小鼠模型，结合MPTP诱导的PD动物模型和BV2小胶质细胞实验体系，首次揭示了ACE2-OPG-RANKL调控轴在PD中的关键作用。研究发现，ACE2过表达可显著提升脑内OPG水平，抑制RANKL介导的非经典NF-κB通路（NIK-IKK-NF-κB2级联反应），从而改善小胶质细胞M1/M2极化失衡，减轻α-突触核蛋白(α-syn)病理聚集，最终保护多巴胺神经元功能。该成果为理解PD与骨质疏松的共病机制提供了全新视角，并为开发靶向ACE2-OPG通路的神经保护策略奠定了理论基础。

关键技术方法包括：1）建立MPTP诱导的PD小鼠模型进行行为学评估（转棒实验、高架十字迷宫等）；2）采用免疫组化和Western blot分析脑组织ACE2、TH（酪氨酸羟化酶）、IBA1（小胶质细胞标记物）等蛋白表达；3）通过质粒转染构建ACE2过表达BV2小胶质细胞模型；4）使用RANKL刺激和Boldine抑制剂干预RANK-RANKL-OPG通路；5）ELISA检测炎症因子IL-1β和IL-10水平。

ACE2过表达改善PD小鼠运动和非运动症状
通过转棒实验、步态分析和高架十字迷宫测试发现，ACE2基因敲入显著缓解了MPTP诱导的运动协调障碍和焦虑样行为（p<0.01）。这提示ACE2可能通过中枢机制改善PD相关症状。

ACE2减轻PD病理特征
Western blot显示MPTP处理显著降低脑内ACE2和OPG水平（p<0.001），而ACE2过表达可逆转这一现象。免疫组化证实ACE2减少黑质区多巴胺神经元丢失（TH⁺细胞减少46%→仅28%，p<0.01）和小胶质细胞活化（IBA1⁺细胞减少37%）。同时，α-syn及其磷酸化形式(p-α-syn^S129)的异常聚集也被显著抑制。

ACE2调控小胶质细胞表型平衡
研究发现ACE2通过上调OPG表达，抑制RANKL诱导的NIK-IKK-NF-κB2通路激活（p-NF-κB2^Ser872降低62%，p<0.001）。这促使小胶质细胞从促炎M1型（iNOS^high）向抗炎M2型（Arg1^high）转化，脑内IL-1β水平下降54%而IL-10升高2.3倍（p<0.01）。

ACE2-RANKL-OPG轴调控线粒体功能
JC-1探针检测显示，RANKL刺激导致BV2细胞线粒体膜电位丧失（JC-1多聚体/单体比降低71%，p<0.001），ROS水平升高3.2倍。ACE2过表达或Boldine处理均可逆转这些变化，证实该通路通过调控线粒体功能影响小胶质细胞活性。

研究结论与意义
该研究首次阐明ACE2通过"OPG-RANKL-RANK-NF-κB"轴调控小胶质细胞功能的分子机制：1）ACE2缺失导致OPG减少，解除对RANKL的抑制作用；2）激活的RANK受体触发NIK-IKK-NF-κB2级联反应；3）促进小胶质细胞向神经毒性表型转化；4）最终加剧多巴胺神经元损伤。这一发现不仅揭示了PD与骨质疏松的分子联系，更为重要的是，提出了靶向ACE2-OPG通路这一创新治疗策略。由于临床上已有多种RAS系统调节剂（如坎地沙坦），该研究为老药新用治疗PD提供了直接的理论依据。未来研究可进一步探索ACE2激动剂与RANKL抑制剂的联合治疗方案，为PD的精准治疗开辟新途径。