PLEKHA1-TACC2融合基因通过诱导血管拟态形成驱动食管鳞癌进展及靶向治疗新策略

中山大学肿瘤防治中心团队发现PLEKHA1-TACC2(PT)融合基因在16.3%食管鳞癌(ESCC)和14.4%头颈鳞癌(HNSCC)中高频存在，通过稳定EphA2蛋白激活AKT/MMP2通路促进血管拟态(VM)形成。研究证实FDA已批准药物瑞戈非尼可通过抑制EphA2磷酸化显著抑制PT阳性肿瘤进展，为ESCC精准治疗提供新靶点。

　　

食管鳞状细胞癌(ESCC)作为亚洲高发的恶性肿瘤，五年生存率长期停滞不前，传统放化疗效果有限且缺乏特异性靶向药物。肿瘤细胞通过形成不依赖内皮的血管拟态(VM)网络获取血供，成为治疗抵抗的重要机制，但其分子调控机制尚不明确。中山大学肿瘤防治中心团队在《Cell Death & Differentiation》发表的研究，首次揭示了染色体10q26重排产生的PLEKHA1-TACC2(PT)融合基因通过稳定EphA2蛋白诱发VM的分子机制，并验证了EphA2抑制剂在PT阳性肿瘤中的治疗潜力。

研究团队采用RNA测序(RNA-seq)筛查6例ESCC组织，结合404例ESCC队列验证，发现PT融合在ESCC(16.3%)和HNSCC(14.4%)中高频存在且与不良预后显著相关。通过患者来源异种移植(PDX)模型和双色原位邻近连接实验(Duolink PLA)，证实PT融合蛋白在肿瘤组织特异性表达。转基因小鼠实验显示PT融合与Trp53缺失协同促进VM依赖性肿瘤进展。

Identification of the PLEKHA1-TACC2 fusion gene in ESCC
RNA-seq发现PT融合包含PLEKHA1外显子1-2与TACC2外显子23，长距离PCR证实其源于基因组3.4kb断裂重排。66例ESCC中检测到17种可编码功能性融合蛋白的转录本，其中Pe11Te17(外显子11-17)和Pe10Te23(外显子10-23)为高频亚型。

PLEKHA1-TACC2 activated EphA2/AKT/MMP₂ signalling pathway
质谱分析揭示PT通过PLEKHA1的PH1结构域与EphA2结合，抑制c-cbl介导的EphA2泛素化降解，使EphA2蛋白半衰期延长3倍。这导致EphA2-S⁸⁹⁷磷酸化水平升高，进而激活AKT/MMP₂轴，诱导KYSE30细胞在基质胶中形成典型管状VM结构。

Implication of PLEKHA1-TACC2 in targeted therapy
多激酶抑制剂达沙替尼(50nM)和EphA2特异性抑制剂ALW II-41-27(125nM)可显著抑制PT驱动的VM形成。PDX模型显示达沙替尼使PT阳性肿瘤体积缩小67%，而FDA批准药物瑞戈非尼(4μM)在转基因小鼠中使PT⁺/p53-KO组舌癌发生率从80%降至30%。

Oncogenic potential of PLEKHA1-TACC2 in ESCC
临床样本分析显示PT阳性患者中TP53错义突变率达71.4%，两者共存使死亡风险增加4.2倍。4-硝基喹啉-N-氧化物(4-NQO)诱导的小鼠模型证实，PT融合使舌/食管癌体积增大2.3倍，VM通道密度增加5倍，而瑞戈非尼治疗可逆转这些表型。

该研究首次阐明PT融合通过"劫持"EphA2稳定性调控VM形成的分子机制，突破性地发现PT可作为ESCC预后标志物和用药指导标志。特别值得注意的是，研究中验证的瑞戈非尼等EphA2抑制剂均为已上市药物，这将显著加速临床转化进程。团队建立的PDX来源类器官模型为精准医疗提供了新工具，而Duolink PLA技术的应用为融合蛋白临床检测提供标准化方案。这些发现不仅为ESCC治疗开辟新途径，也为其他PT阳性恶性肿瘤（如结直肠癌、肝癌等）的靶向治疗提供理论依据。