DSG2通过调控肿瘤-巨噬细胞互作维持胰腺癌干细胞特性的分子机制及治疗意义

本研究针对胰腺癌(PC)化疗抵抗难题，发现桥粒芯糖蛋白2(DSG2)通过IL-4/GM-CSF介导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)募集，激活IL-8/CXCR2-Wnt/β-catenin轴促进胰腺癌干细胞(PCSCs)干性和吉西他滨耐药。该成果发表于《Cell Death and Disease》，为靶向PCSC生态位提供了新策略。

　　

胰腺癌作为恶性程度最高的消化道肿瘤之一，其5年生存率长期徘徊在10%左右，被称为"癌中之王"。这种治疗困境的核心在于胰腺癌干细胞(PCSCs)的存在——这群具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞亚群，不仅是肿瘤发生发展的"种子"，更是化疗抵抗的"元凶"。传统疗法往往难以根除PCSCs，因为它们能主动改造肿瘤微环境(TME)形成保护性生态位。近年来，科学家们逐渐意识到，与其直接攻击PCSCs，不如靶向调控其赖以生存的微环境，这或将成为突破治疗瓶颈的新思路。

在这一研究背景下，湖州市中心医院等机构的研究团队将目光投向了桥粒芯糖蛋白家族成员DSG2。这个原本负责细胞间连接的分子，在多种肿瘤中被发现异常高表达，但其在PCSCs中的功能仍是未解之谜。通过整合TCGA和GEO数据库的转录组数据，研究人员首先锁定DSG2是PCSCs中显著上调的关键分子，临床分析更显示其高表达与患者不良预后密切相关。

为揭示DSG2的作用机制，研究团队运用了多种关键技术：通过慢病毒载体构建DSG2敲低和过表达细胞模型；采用Transwell实验分析巨噬细胞迁移；利用免疫共沉淀(Co-IP)鉴定DSG2与CXCR2的相互作用；建立裸鼠移植瘤模型评估体内治疗效果；结合流式细胞术和肿瘤球培养评估PCSCs干性。所有实验均使用临床来源的PANC-1、MIAPaCa-2等细胞系，并通过长期低剂量诱导建立了吉西他滨耐药株。

DSG2增强PCSCs干性

生物信息学分析发现DSG2与经典PCSCs标志物CD133、CD44、EpCAM表达呈正相关。实验证实DSG2在PCSCs中特异性高表达，其敲除使肿瘤球形成能力下降60%，克隆形成减少45%。裸鼠实验中，DSG2敲除组肿瘤体积缩小达70%，免疫组化显示Ki-67⁺增殖细胞和CD133⁺干细胞比例显著降低。这些结果确立了DSG2作为PCSCs干性调控因子的关键地位。

DSG2促进PCSCs与M2型巨噬细胞互作

研究发现DSG2敲除使THP-1巨噬细胞迁移减少55%，肿瘤组织中CD68⁺CD206⁺ M2型巨噬细胞浸润下降40%。机制上，DSG2通过上调IL-4和GM-CSF等细胞因子招募巨噬细胞。当使用氯膦酸盐脂质体清除巨噬细胞后，DSG2过表达诱导的促瘤效应被完全逆转，证实巨噬细胞是DSG2发挥作用的重要媒介。

DSG2通过CXCR2激活Wnt通路

质谱分析和Co-IP实验首次发现DSG2与趋化因子受体CXCR2直接结合。DSG2缺失使β-catenin、Tcf7等Wnt通路关键分子表达下调50%。外源IL-8处理可恢复DSG2敲除细胞的干性特征，证明IL-8/CXCR2轴是DSG2的下游效应器。这一发现揭示了细胞连接分子与GPCR信号串扰的新机制。

DSG2介导化疗抵抗

在吉西他滨耐药细胞中，DSG2表达升高3倍。敲除DSG2使耐药细胞的IC₅₀值降低80%，凋亡率增加2倍。动物实验显示，DSG2抑制可延缓肿瘤复发，使CD133⁺细胞比例减少65%。这些结果为克服临床化疗抵抗提供了潜在靶点。

该研究创新性地描绘了DSG2-细胞因子-CXCR2-Wnt信号轴在PCSCs微环境调控中的全景图：DSG2通过分泌IL-4/GM-CSF募集巨噬细胞，后者通过IL-8激活CXCR2，进而与DSG2协同刺激Wnt/β-catenin通路，形成维持PCSCs干性和化疗抵抗的正反馈循环。这一发现不仅丰富了肿瘤生态位理论，更提出了同时靶向DSG2和CXCR2的联合治疗新策略。值得注意的是，DSG2作为细胞膜蛋白，其靶向药物的开发具有先天优势，而CXCR2抑制剂已进入临床试验阶段，这为研究成果的快速转化提供了可能。未来研究可进一步探索DSG2在不同肿瘤干细胞中的普适性作用，以及其与免疫检查点抑制剂的协同效应，为突破实体瘤治疗瓶颈开辟新途径。