熊去氧胆酸通过肠道FXR/神经酰胺合成酶2轴缓解主动脉瘤和夹层的作用机制研究

本研究揭示了熊去氧胆酸(UDCA)通过抑制肠道法尼醇X受体(FXR)/神经酰胺合成酶2(Cers2)信号轴，减少C20神经酰胺释放，从而改善主动脉瘤和夹层(AAD)的新机制。研究人员发现AAD患者和模型小鼠中肠道FXR异常激活，通过上调Cers2促进神经酰胺合成，导致巨噬细胞释放基质金属蛋白酶(MMP2/9)并降解细胞外基质。该研究为AAD治疗提供了新的靶点和潜在治疗策略，具有重要临床转化价值。

　　

主动脉瘤和夹层(AAD)是一种致死率极高的心血管急症，犹如体内随时可能引爆的"血管炸弹"。当血液冲破主动脉内膜进入血管中层，就会形成致命的"双腔结构"，约50%患者在发病48小时内死亡。更令人担忧的是，目前临床上缺乏有效阻止AAD进展的药物治疗手段，手术是唯一选择但风险极高。面对这一临床困境，福建医科大学附属协和医院的研究团队将目光投向了肠道与血管的神秘对话。

既往研究发现，胆汁酸受体法尼醇X受体(FXR)在代谢性疾病中扮演重要角色，但其在AAD中的作用尚属未知。同时，神经酰胺这类具有细胞毒性的鞘脂分子与多种心血管疾病相关，而肠道FXR恰好能调控神经酰胺代谢。这些线索促使研究人员提出大胆假设：肠道FXR是否通过神经酰胺代谢参与AAD发生？熊去氧胆酸(UDCA)作为天然FXR抑制剂能否成为对抗AAD的新武器？

研究人员采用多组学分析、基因编辑和细胞共培养等技术，首先通过临床样本和动物模型证实了AAD患者血清UDCA水平显著降低，伴随肠道FXR异常激活。随后通过构建β-氨基丙腈(BAPN)和血管紧张素II(AngII)诱导的两种AAD小鼠模型，结合腺相关病毒(AAV)介导的肠道特异性FXR敲降，系统阐明了"肠道FXR-Cers2-神经酰胺-巨噬细胞活化-MMPs释放"的全新致病轴。研究还创新性地采用类器官培养和Transwell共培养体系，在体外模拟了肠道-血管细胞对话过程。

肠道FXR激活参与AAD发生
通过对AAD患者和小鼠模型的血清分析发现，具有FXR抑制作用的UDCA水平显著降低，而FXR下游效应分子FGF19/15和基质金属蛋白酶(MMP2/9)水平升高。免疫组化显示AAD组织中存在大量CD68⁺巨噬细胞浸润和细胞外基质降解。值得注意的是，这种FXR激活具有肠道特异性，在肝脏组织中未观察到类似变化。

UDCA减少AAD发生
药理实验显示，UDCA治疗使AAD发生率从72.5%降至30%，死亡率显著降低。病理染色显示UDCA能明显改善血管弹性纤维结构和胶原排列。机制上，UDCA选择性抑制肠道FXR而不影响肝脏FXR，降低巨噬细胞相关炎症因子(如TNF-α、IL-6等)表达，但不影响血管平滑肌细胞表型转化标志物。

肠道FXR通过Cers2促进C20神经酰胺分泌
脂质组学分析揭示AAD小鼠回肠中C20神经酰胺含量显著增加。GW4064激活FXR可上调Cers2表达，染色质免疫共沉淀(ChIP-seq)证实FXR直接结合Cers2启动子区。在AngII诱导的ApoE^-/-小鼠模型中，AAV介导的肠道FXR敲降可降低血清C20神经酰胺水平。

补充C20神经酰胺消除UDCA保护作用
挽救实验证明，外源补充C20神经酰胺可完全抵消UDCA的治疗效果，重新升高MMP2/9水平并加重血管病变。免疫荧光显示C20神经酰胺促进F4/80⁺巨噬细胞浸润和纤维连接蛋白(FN1)降解。

抑制神经酰胺合成减少AAD
使用神经酰胺合成抑制剂Myriocin治疗，可使AAD发生率从75%降至25%。组织学分析显示该处理能维持血管胶原结构和弹性纤维完整性，减少巨噬细胞源性MMPs释放。

C20神经酰胺刺激巨噬细胞释放MMPs
体外实验表明，C20神经酰胺能特异性促进骨髓源性巨噬细胞(BMDM)炎症转化和MMPs分泌，但对血管平滑肌细胞(VSMC)表型转化和内皮细胞黏附分子表达无直接影响。Transwell共培养证实FXR激活的肠上皮细胞可通过旁分泌作用促进巨噬细胞活化。

这项发表在《Communications Biology》的研究首次阐明肠道FXR/Cers2轴在AAD发生中的关键作用，揭示了"肠道-血管"对话的新机制。研究发现UDCA通过抑制这一通路减少C20神经酰胺产生，进而降低巨噬细胞活化和MMPs释放，为AAD治疗提供了全新策略。相较于传统手术干预，UDCA作为已上市药物具有更好的临床转化前景。该研究还创新性地提出循环神经酰胺水平可作为AAD风险预测的生物标志物，为早期诊断提供可能。未来研究可进一步探索FXR抑制剂与其他靶向药物的联合治疗方案，为这一致命性疾病带来更多治疗希望。