厌恶经历诱导小鼠指导信号效价可塑性改变未来学习规则的机制研究

本研究针对创伤后应激障碍(PTSD)等精神疾病的神经机制，通过光遗传学、化学遗传学和数学模型等多学科方法，揭示了外侧臂旁核-中央杏仁核(PB-CeC/L)通路长时程增强(LTP)在调节厌恶信号效价和改变学习规则中的关键作用。研究发现PB-CeC/L通路的突触可塑性能够增强后续厌恶学习并促进恐惧记忆泛化，为理解创伤经历如何重塑大脑学习机制提供了新见解。

　　

在自然界中，动物需要根据过去的负面经历调整行为策略以提高生存几率。疼痛等厌恶信号作为无条件刺激(US)在恐惧学习中扮演着关键角色，但其效价(valence)如何被内部状态和过往经验调节的神经机制尚不清楚。特别值得注意的是，经历过强烈创伤的个体往往表现出过度泛化的恐惧反应，这正是创伤后应激障碍(PTSD)的核心症状之一。那么，大脑中是否存在特定的神经通路，能够"记住"这些负面经历并改变未来的学习规则？

日本东京慈惠会医科大学的研究团队在《Communications Biology》发表的研究给出了答案。研究人员聚焦于外侧臂旁核(PB)到中央杏仁核帽状区/外侧部(CeC/L)的通路——这条已知参与疼痛和情绪学习的重要神经环路。通过创新的光遗传学LTP诱导技术和数学模型，他们发现PB-CeC/L通路的突触可塑性能够改变US信号的效价，进而重塑后续学习规则。

研究采用了多项关键技术：通过病毒载体在PB神经元特异性表达光敏蛋白Chronos；开发了PB-CeC/L通路特异性体内LTP诱导方案；运用全细胞膜片钳技术验证突触可塑性；采用实时位置厌恶测试(RTPA)评估US效价变化；建立Rescorla-Wagner数学模型量化学习规则改变；使用化学遗传学(DREADD)和抑制性光敏蛋白ArchT进行神经环路功能操控。

¹电生理表征和光遗传学LTP诱导¹
研究发现PB-CeC/L投射是单突触的谷氨酸能传递。通过40Hz高频光刺激成功在体内诱导了PB-CeC/L通路的LTP，表现为输入-输出曲线左移和配对脉冲比(PPR)降低，提示突触前机制可能参与其中。

²体内LTP诱导增强后续厌恶学习²
在体LTP诱导后的小鼠对弱电击表现出更强的条件性恐惧反应，且RTPA测试显示更强的位置回避行为。值得注意的是，这种改变并非源于痛觉阈值或焦虑水平的变化。

³过往恐惧经历促进学习泛化³
经历强电击的小鼠在后续辨别学习中表现出恐惧记忆泛化，对未配对刺激(CS2)也产生过度恐惧反应。数学建模显示这种泛化与US效价增强相关。

⁴PB在恐惧泛化中的必要性⁴
通过化学遗传学抑制PB神经元活动，研究人员发现PB在恐惧经历期间的激活对后续记忆泛化至关重要。特异性抑制PB-CeC/L通路同样能减弱泛化效应。

⁵光遗传LTP诱导促进恐惧泛化⁵
人工诱导PB-CeC/L通路LTP即可模拟自然恐惧经历的效果，导致辨别指数降低，证实该通路突触可塑性足以改变学习规则。

⁶LTP改变US情感效价⁶
Rescorla-Wagner模型分析显示，无论是自然恐惧经历还是人工LTP诱导，都显著提高了US的估计值，为效价可塑性提供了量化证据。

这项研究首次揭示了US通路特异性突触可塑性在调节学习规则中的核心作用。PB-CeC/L通路的LTP不仅增强了US信号的效价，还降低了学习阈值并促进记忆泛化，这为理解创伤经历如何"重编程"大脑提供了机制性解释。从转化医学角度看，该发现为PTSD等疾病中过度泛化的恐惧反应提供了潜在治疗靶点。特别值得注意的是，研究建立的数学模型成功将神经可塑性变化与行为输出联系起来，为定量研究情感记忆提供了新范式。这些发现可能也适用于其他依赖效价编码的精神障碍，为开发靶向特定神经环路的干预策略指明了方向。