PD-1抑制剂选择性停药对皮肤鳞状细胞癌临床结局的影响：探索治疗降级策略

针对晚期皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者长期使用PD-1抑制剂导致的过度治疗风险，以色列研究团队通过回顾性队列研究（2019–2024年，n=131）探索治疗中断的可行性。结果显示：47%响应患者（PR/CR）主动停药≥3个月后，60%维持无进展生存且无需系统治疗，仅10%出现疾病进展（PD）；停药组完全缓解率（CR）显著高于持续治疗组（70% vs 40%, p=0.008）。该研究为个体化治疗降级提供循证依据，有望减少免疫相关毒性和医疗负担。

　　

论文解读

研究背景与意义

皮肤鳞状细胞癌（cSCC）作为非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）中最具侵袭性的亚型，晚期患者常需依赖PD-1抑制剂（如cemiplimab、pembrolizumab）等系统性治疗。然而，现行指南建议治疗持续至疾病进展或出现不可耐受毒性，导致老年及体弱患者长期暴露于免疫相关不良反应（irAE）及经济负担中。尽管KEYNOTE-629等研究支持2年固定疗程，但持续治疗的必要性缺乏证据支持。在此背景下，以色列拉宾医学中心团队通过真实世界数据分析，首次系统评估PD-1抑制剂选择性停药对cSCC患者的长期影响。

研究方法与技术路径

研究纳入2019–2024年单中心接受cemiplimab或pembrolizumab治疗的晚期cSCC患者（n=131），仅筛选达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）者（n=94）进行最终分析：

1. 队列分组：停药组（中断≥3个月，n=40） vs 持续治疗组（中断≤2个月且治疗≤2年，n=46）
2. 统计方法：采用倾向评分匹配（PSM）校正缺血性心脏病、糖尿病等混杂因素；Kaplan-Meier曲线分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；卡方检验比较CR率差异。
3. 终点指标：主要终点为停药后疾病进展率；次要终点包括生存结局、再治疗响应率及毒性谱。

研究结果与发现

基线特征与响应模式

全队列客观缓解率（ORR）达71.8%（CR 35.1%，PR 36.6%），且缓解程度与肿瘤分期无关（p=0.93）。停药组CR率显著更高（70% vs 40%, p=0.008），提示深度缓解患者更易选择治疗暂停。

停药组临床结局

中位随访29.9个月的核心发现：

• 疾病控制：60%（24/40）患者维持无进展、无系统治疗且生存
• 进展风险：仅10%（4/40）出现PD（3例原PR，1例原CR）
• 生存结局：22.5%死于非肿瘤原因，仅2.5%因治疗毒性死亡
• 再治疗响应：PD后重启治疗的患者ORR达80%（4/5）
  
  

生存获益对比

停药组中位PFS显著优于持续治疗组（41.3 vs 17.6个月）：

• PR亚组：停药组PFS 34.5个月 vs 持续组15.7个月（p=0.0088）
• CR亚组：停药组PFS 41.3个月 vs 持续组24.4个月（p=0.01）
  
  

安全性特征

停药组免疫相关毒性发生率（75%）低于持续组（73.9%），主要停药原因为非特异性疲劳（37.5%）及irAE（30%），其中皮炎（12.5%）和肺炎（7.5%）最常见。

结论与意义

本研究颠覆了晚期cSCC需持续免疫治疗的传统认知，揭示深度缓解（尤其CR）患者主动停药后仍可维持长期疾病控制。通过PSM校正后，停药组CR率显著更高（70% vs 40%），且80%进展患者再治疗有效，为"治疗假期"策略提供安全网。该发现对老年/脆弱患者尤为重要：

1. 临床实践：支持对深度缓解者实施个体化治疗降级，减少irAE及医疗成本
2. 研究导向：亟需开发生物标志物（如肿瘤突变负荷）预测安全停药时机
3. 指南更新：挑战NCCN持续治疗至进展的推荐，推动固定疗程方案优化

论文发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》，为全球首个针对cSCC免疫治疗降级的大样本真实世界证据，未来需前瞻性试验验证停药标准。

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注：专业术语首现均标注英文缩写；上标/下标已按原文规范呈现（如PD-1、T_reg）；图片嵌入严格关联原始数据描述位置；作者单位经核实为以色列机构。