综述：ROS介导的细胞死亡和相分离在妇科恶性肿瘤中的作用

（编辑推荐）本综述系统阐述了活性氧（ROS）通过调控凋亡、铁死亡（ferroptosis）、免疫原性细胞死亡（ICD）、焦亡（pyroptosis）等多种死亡形式及相分离（phase separation）在妇科恶性肿瘤（宫颈癌/卵巢癌/子宫内膜癌）中的双重作用，为开发ROS靶向疗法提供了新视角。

　　

ROS介导的细胞死亡与相分离在妇科恶性肿瘤中的研究进展

引言

妇科恶性肿瘤（宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌）是全球女性癌症死亡的主因之一。活性氧（ROS）作为细胞代谢产物，在生理状态下参与信号转导，但过量积累会引发氧化应激，导致细胞死亡或功能损伤。近年研究发现，ROS不仅通过多种死亡途径（如凋亡、铁死亡等）抑制肿瘤，还能调控相分离这一新兴生物学现象，为妇科肿瘤治疗提供了全新切入点。

ROS介导的细胞死亡

凋亡
ROS通过激活JNK通路、诱导线粒体功能障碍等机制促进妇科肿瘤细胞凋亡。例如，δ-生育三烯酚通过增加线粒体ROS增强卵巢癌细胞对顺铂的敏感性；表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）通过ROS/p38通路诱导子宫内膜癌细胞凋亡。

铁死亡
铁依赖的脂质过氧化是铁死亡的核心特征。在卵巢癌中，天然产物Agrimonolide通过升高ROS和铁离子水平诱导铁死亡；宫颈癌细胞中，丙泊酚通过增强ROS和Fe²⁺积累促进紫杉醇的铁死亡效应。

免疫原性细胞死亡（ICD）
ROS通过触发内质网应激和损伤相关分子模式（DAMPs）释放增强肿瘤免疫原性。例如，半夏提取物（PE）联合顺铂可显著提升宫颈癌细胞的免疫原性死亡；紫杉醇和二甲双胍通过ROS调控ICD改善卵巢癌免疫微环境。

焦亡
ROS激活NLRP3炎症小体，促进Gasdermin D切割和炎症因子释放。研究发现，化合物CBL0137通过ROS/BAX通路触发卵巢癌细胞焦亡；丹参酮IIA通过miR-145/GSDMD轴抑制宫颈癌进展。

其他死亡形式
• 氧化凋亡（oxeiptosis）：由Keap1-PGAM5-AIFM1轴介导的非炎症性死亡
• NETosis：NADPH氧化酶依赖的中性粒细胞胞外诱捕网形成
• 帕拉托斯（parthanatos）：PARP-1激活导致的程序性死亡

ROS与相分离

相分离的生物学意义
相分离通过形成无膜细胞器（如应激颗粒、P小体）动态调控基因转录和代谢。ROS通过以下机制影响相分离：

1. 应激颗粒（SGs）：氧化应激抑制TIA1蛋白相分离，促进细胞凋亡
2. P小体：通过STAU1蛋白降解氧化损伤RNA
3. p62小体：隔离Keap1并激活NRF2抗氧化通路
4. 糖酵解体（G bodies）：缺氧条件下增强肿瘤代谢效率

ROS靶向治疗策略

诱导ROS生成
• 光动力疗法（PDT）：利用光敏剂产生活性氧杀伤肿瘤，联合免疫治疗可增强ICD效应
• 声动力疗法（SDT）：纳米平台搭载巨噬细胞膜增强卵巢癌声动力-免疫协同治疗
• 化学动力疗法（CDT）：铁基纳米材料通过Fenton反应原位产生羟基自由基

相分离调控药物
靶向相分离蛋白（如BRD4、PGAM1）的小分子化合物在乳腺癌和胰腺癌中已显示潜力，为妇科肿瘤治疗提供新思路。

挑战与展望

ROS的"双刃剑"效应要求精准调控其时空动态。未来需结合纳米递送系统和高通量筛选技术，开发特异性靶向肿瘤相分离和死亡通路的联合疗法，为妇科恶性肿瘤的个体化治疗开辟新途径。