丹参酮IIA通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制SLC7A11表达诱导结直肠癌细胞铁死亡的作用机制研究

本研究针对结直肠癌(CRC)治疗中化疗耐药和早期诊断困难的临床难题，首次揭示中药活性成分丹参酮IIA(Tan IIA)通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路下调SLC7A11表达，从而诱导CRC细胞铁死亡(Ferroptosis)的新机制。研究人员采用体外细胞实验(OUMS23细胞系)和体内裸鼠移植瘤模型，证实Tan IIA能显著增加细胞内铁离子(Fe2+)和活性氧(ROS)水平，并通过Western blot等技术证实其对SLC7A11和PI3K/AKT/mTOR通路的调控作用。该发现为CRC靶向治疗提供了新策略，论文发表于《European Journal of Medical Research》。

　　

结直肠癌作为消化系统高发恶性肿瘤，其发病率和死亡率长期居高不下。尽管手术联合化疗仍是主要治疗手段，但肿瘤细胞耐药性和早期症状隐匿性导致临床疗效受限。近年来，铁死亡——一种铁依赖性程序性细胞死亡方式，因其独特的脂质过氧化特征成为肿瘤治疗新靶点。传统中药丹参的活性成分丹参酮IIA(Tanshinone IIA, Tan IIA)已被证实具有广谱抗肿瘤活性，但其在CRC中是否通过调控铁死亡发挥作用尚属未知。

连云港市第一人民医院的研究团队在《European Journal of Medical Research》发表的研究中，系统阐明了Tan IIA通过PI3K/AKT/mTOR-SLC7A11轴诱导CRC铁死亡的分子机制。研究采用CCK-8检测细胞活力，EdU标记增殖细胞，流式细胞术分析凋亡和ROS水平，铁检测试剂盒定量细胞内铁含量，结合RT-qPCR和Western blot检测基因蛋白表达，并建立裸鼠皮下移植瘤模型验证体内效果。

Tan IIA抑制OUMS23细胞增殖并促进凋亡
剂量依赖性实验显示，5-20μM Tan IIA处理显著抑制CRC细胞增殖（EdU阳性率下降）并增加凋亡率（Annexin V+/PI+细胞增多）。

Tan IIA诱导铁死亡特征性改变

20μM Tan IIA处理使细胞内总铁和Fe²⁺浓度分别提升2.3倍和1.8倍，同时脂质ROS水平升高3.1倍（流式检测DCFH-DA荧光增强）。

SLC7A11是关键作用靶点

Tan IIA剂量依赖性下调胱氨酸转运体SLC7A11表达（mRNA和蛋白水平分别降低65%和72%），而过表达SLC7A11可逆转Tan IIA诱导的铁死亡效应。

PI3K/AKT/mTOR通路介导调控
Western blot显示Tan IIA显著降低p-AKT/AKT（0.32倍）和p-mTOR/mTOR（0.41倍）比值，该作用被SLC7A11过表达抵消，证实该通路位于SLC7A11上游。

体内实验验证治疗效果

50 mg/kg Tan IIA处理使裸鼠移植瘤体积缩小58%，而SLC7A11质粒共转染组仅缩小21%，肿瘤组织检测显示相同铁死亡标志物变化趋势。

该研究首次阐明Tan IIA通过"PI3K/AKT/mTOR→SLC7A11→铁死亡"轴抑制CRC生长的完整机制，不仅为CRC治疗提供新型铁死亡诱导剂，还为联合靶向治疗策略开发奠定理论基础。特别值得注意的是，Tan IIA对正常肠上皮细胞HIEC6无显著毒性（MTT验证），显示其良好的安全性。研究局限性在于仅使用OUMS23单细胞系，未来需在类器官模型和临床样本中进一步验证。这些发现为中药活性成分的现代化研究提供了典范，也为克服CRC化疗耐药问题开辟了新途径。