钴催化级联C-H活化/炔烃碳酰胺化构建3,3-氧杂螺环的高效策略

本研究针对氧杂螺环骨架合成方法匮乏的难题，开发了Cp*Co(III)催化酚氧乙酰胺与炔烃的级联反应，通过C-H活化/碳酰胺化/亲核环化三重过程，一步构建具有三维复杂结构的氧杂螺环化合物。该策略具有广谱底物适应性（收率32-92%）、高非对映选择性（d.r.=15:1）及后续衍生化潜力，DFT计算揭示乙酸辅助的N-O键氧化插入为决速步骤，为药物发现提供了新型刚性骨架合成工具。

　　

在药物研发领域，螺环化合物因其独特的三维结构和优异的药代动力学性质被称为"优势骨架"。然而在众多碳/杂螺环合成方法蓬勃发展的同时，氧杂螺环（Oxaspirocycles）的构建却长期面临合成路径冗长、底物局限等挑战。传统方法需多步反应或苛刻条件，如碘环化、金催化氧化等，严重制约了这类重要骨架的应用探索。如何实现氧杂螺环的高效、原子经济性合成，成为困扰药物化学家的关键问题。

针对这一挑战，印度理工学院的研究团队在《Communications Chemistry》发表创新成果，开发出Cp*Co(III)催化的级联反应新策略。该研究以酚氧乙酰胺为双功能底物（同时作为导向基和反应位点），通过C-H活化/炔烃插入/N-O键断裂/亲核环化的四步串联过程，一锅法构建3,3-氧杂螺环骨架。研究通过系统的条件优化（关键因素：AgOTf添加剂、CsOAc碱、TFE溶剂）、底物拓展（32-92%收率）和机理研究（KIE=2.19），证实该反应具有优异的官能团耐受性和立体选择性（d.r.达15:1）。特别值得注意的是，当底物含有空间位阻时，反应可选择性停留在碳酰胺化步骤，为复杂分子编辑提供了灵活控制点。

关键技术方法包括：1）钴催化C-H活化构建金属环中间体；2）DFT计算辅助的机理解析（M06/6-311++G(d,p)理论水平）；3）X射线晶体学确认产物绝对构型（CCDC 2407021-2407028）；4）酸介导的后期衍生化策略拓展结构多样性。

研究结果部分揭示多个重要发现：
【反应优化】最优条件为Cp*Co(CO)I₂(10 mol%)/AgOTf(20 mol%)/CsOAc(50 mol%)/K₃PO₄(50 mol%)/TFE/60°C，模型反应收率89%。对照实验证实钴催化剂、银盐、碱和羧酸盐缺一不可，其中乙酸根配体对稳定活性钴物种至关重要。

【底物拓展】苯环上给电子基（-OMe、-OPh）和吸电子基（-Br、-CO₂Me）均兼容，但强吸电子基（-CN、-NO₂)导致底物不稳定。炔烃部分可耐受芳基、脂肪族（ⁱPr、Cy）及敏感基团（-OTBS、-CO₂Et），但喹啉亚胺缩酮(QIK)不反应。值得注意的是，内部炔烃或烯烃仅得到碳酰胺化产物（如4ab-4ae），为反应选择性控制提供重要依据。

【衍生化应用】硅醚保护基脱除/氧杂迈克尔加成串联反应可构建四环骨架5（80%收率）；CeCl₃/NaBH₄体系选择性还原羰基得醇6；布朗斯特酸催化下，碳酰胺化产物7经双迈克尔加成生成复杂稠环8，展示出优异的后期修饰潜力。

【机理研究】通过TEMPO淬灭实验（收率69%）、竞争实验（富电子底物优先）、氘代实验（KIE=2.19）和DFT计算，揭示反应经历：1）CMD机制（concerted metalation-deprotonation）的C-H活化决速步；2）自旋交叉（triplet→singlet）促进的炔烃插入；3）乙酸辅助的N-O键氧化插入；4）非金属催化的酸介导螺环化。关键过渡态3TS3（ΔG^?=14.16 kcal/mol）显著低于单重态路径，印证了自旋交叉的必要性。

该研究的意义在于：1）首次实现钴催化氧杂螺环的一步构建，填补了sp³碳中心螺环合成方法学的空白；2）提出的"碳酰胺化-螺环化"分级控制策略，为复杂三维分子编辑提供新思路；3）机理上阐明乙酸双重作用（促进氧化插入/质子解金属化），为钴催化设计提供理论指导。这项工作不仅拓展了第三周期金属在有机合成中的应用边界，更为抗肿瘤、抗菌等天然产物核心骨架的构筑开辟了高效路径。