邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)及其代谢物通过Wnt/β-catenin和NF-κB通路促进多发性骨髓瘤进展及硼替佐米耐药

本研究针对环境污染物DEHP及其代谢物MEHP在多发骨髓瘤(MM)中的作用机制展开探索，发现长期暴露可激活Wnt/β-catenin和NF-κB信号通路，增强肿瘤干细胞特性并诱导硼替佐米(BTZ)耐药。该成果为MM环境病因学提供新证据，并为克服临床耐药提供潜在干预靶点。

　　

在塑料制品无处不在的现代生活中，邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)作为最常用的增塑剂，正通过食品包装、医疗器械等途径持续渗入人体。这种被世界卫生组织列为优先控制污染物的化学物质，其代谢产物单(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯(MEHP)已被证实具有内分泌干扰和致癌潜力。与此同时，多发性骨髓瘤(MM)——这种起源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤，尽管蛋白酶体抑制剂硼替佐米(BTZ)的应用显著改善了患者预后，但耐药复发仍是临床面临的重大挑战。

浙江中医药大学医学研究中心的研究团队在《Journal of Hazardous Materials》发表的研究，首次揭示了DEHP/MEHP与MM进展及耐药性的分子关联。通过持续3个月的DEHP暴露实验，结合转录组测序、流式细胞术、Transwell实验等技术，发现环境剂量DEHP可显著增强MM细胞(RPMI-8226和U266)的迁移侵袭能力，并诱导细胞周期S期阻滞。关键机制在于DEHP/MEHP双重激活Wnt/β-catenin和NF-κB通路，上调SOX2、MYC、OCT3/4等干细胞核心基因，同时促进抗氧化酶GCLC、TXNRD1等的表达，形成促肿瘤微环境。

研究结果显示：在"DEHP促进MM体外进展"部分，长期暴露使MM细胞迁移能力提升2.1倍，侵袭能力增加1.8倍，并显著提高CD138^-/CD34⁺干细胞亚群比例。"MEHP重现DEHP效应"证实代谢产物同样能激活β-catenin核转位，且MEHP处理组NF-κB p65磷酸化水平较对照组升高3.2倍。"DEHP诱导BTZ耐药"实验显示暴露组IC₅₀值上升4.7倍，伴随蛋白酶体活性降低和凋亡抵抗。"分子机制探究"通过荧光素酶报告基因证实DEHP使TCF/LEF转录活性提升2.9倍，而NF-κB抑制剂Bay11-7082可逆转60%的耐药表型。

这项研究不仅首次建立DEHP暴露与MM恶化的直接证据，更创新性地提出环境污染物可通过"表观遗传重编程-干细胞特性获得-治疗抵抗"的级联反应影响肿瘤演进。从公共卫生角度，提示需要重新评估医疗设备中DEHP的使用风险；在临床转化层面，为靶向Wnt/β-catenin和NF-κB通路克服BTZ耐药提供了理论依据。特别值得注意的是，研究中发现的抗氧化酶系统(GCLC/TXNRD1)与干细胞特性的正反馈调控机制，为理解环境致癌物表观遗传效应提供了新视角。