综述：骨类器官构建与演进

这篇综述系统阐述了骨类器官（Bone Organoid）从1.0生理模型到5.0应用模型的迭代框架，重点探讨了其构建技术路径（如3D生物打印、干细胞分化）、核心功能模块（血管化、免疫调控、ECM动态平衡）及在骨疾病研究（骨质疏松、骨肿瘤）和再生医学中的转化潜力，为骨科精准治疗提供新范式。

　　

骨类器官构建与演进

生理型（1.0）

生理骨类器官通过三维培养技术模拟天然骨组织的六大核心特征：氧供应依赖动态代谢、血管网络构建、免疫微环境平衡、ECM矿化沉积、神经支配反馈。例如，Gel/ZIF-8-CaO₂复合水凝胶通过缓释O₂促进成骨分化，而hBMSCs分泌的VEGF可诱导功能性血管网形成。M2型巨噬细胞通过IL-10调控成骨-破骨平衡，而CGRP神经肽经cAMP通路激活RUNX2表达，实现"骨-神经"双向通讯。

病理型（2.0）

疾病模型构建突破传统动物实验局限：骨质疏松类器官再现雌激素缺失导致的异常矿化；骨肿瘤类器官（OSOs）保留原发瘤的CD3⁺T细胞浸润特征，可用于PD-1抑制剂筛选；类风湿关节炎模型中，YAP/TAZ信号被证实驱动滑膜成纤维细胞侵袭表型。遗传性骨病研究通过CRISPR编辑iPSCs，揭示TNFRSF11B基因"通读突变"导致RANKL-硫酸乙酰肝素异常互作。

结构型（3.0）

生物仿生技术实现微观结构复刻：DLP打印的哈弗斯-伏克曼双通道支架力学性能提升3倍，而石墨烯氧化物复合GelMA水凝胶通过机械应力诱导胶原纤维定向排列。脱细胞骨基质保留天然小梁孔隙率（80-300μm），但长期培养中机械稳定性仍是瓶颈。

复合型（4.0）

多组织 assembloid 突破单系统局限：hNMSOs类器官同步生成脊髓运动神经元（HB9⁺）、横纹肌（肌球蛋白⁺）和软骨（COL2A1⁺），IL-1β刺激证实骨退化会破坏神经-肌肉信号传导。血管化策略中，ECM-DNA-CaP寡聚体实现空间可控的钙磷沉积与内皮细胞共培养。

应用型（5.0）

AI驱动标准化生产：深度学习模型预测类器官分化轨迹的准确率达92%，较人工判断效率提升20倍。体积生物打印技术将GelMA-HA支架成型时间缩短至30秒，植入颅骨缺损后血管化速度提高50%。当前挑战在于建立GMP级质控标准，需解决免疫排斥（CRISPR编辑HLA基因）和批间差异（微流控芯片实时监测）等关键问题。

骨类器官技术正从基础研究向临床转化加速迈进——从解析骨稳态的分子时钟到定制化关节修复方案，这场"微缩骨骼革命"或将重塑骨科医疗范式。