皮肤微生物群与系统性红斑狼疮的因果关联：孟德尔随机化研究揭示潜在治疗靶点

本研究通过孟德尔随机化(MR)和贝叶斯加权孟德尔随机化(BWMR)分析，首次揭示了皮肤微生物群与系统性红斑狼疮(SLE)的因果关联。研究人员利用KORA FF4和PopGen队列的GWAS数据，鉴定出10种与SLE风险显著相关的微生物类群，包括保护性菌株ASV042(Acinetobacter(unc.))和风险因子ASV005(Propionibacterium granulosum)，为SLE的早期干预提供了新思路。

　　

系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及多器官的自身免疫性疾病，全球年新增病例达40万，患者长期面临激素治疗带来的骨质疏松、感染等风险。尽管已知遗传和环境因素共同驱动SLE发病，但皮肤作为70-85%患者的首发受累器官，其微生物群的作用机制尚不明确。既往研究提示金黄色葡萄球菌可诱发小鼠SLE样症状，但人类皮肤菌群与SLE的因果证据仍属空白。

中国医科大学附属第一医院等机构的研究团队在《Clinical Rheumatology》发表突破性研究，首次采用遗传工具变量分析揭示皮肤微生物群对SLE的因果影响。研究整合德国KORA FF4(324人)和PopGen(273人)队列的皮肤微生物GWAS数据，以及芬兰FinnGen联盟的11,198例SLE病例数据，运用9种MR方法(包括IVW、MR-Egger、BWMR等)和多重敏感性分析，严格控制人群异质性和多效性干扰。

主要技术方法

1. 基于GWAS的MR分析：筛选p<5×10^-5且F>10的SNP作为工具变量；
2. 多方法验证：采用IVW、BWMR等9种算法交叉验证；
3. 贝叶斯加权模型：处理多效性偏倚；
4. 皮肤微环境分层：分析不同解剖部位(耳后皱襞、前额等)菌群差异。

研究结果

1. KORA FF4队列发现

• 保护因素：ASV042(Acinetobacter(unc.))_Antecubitalfossa_Moist通过调节IL-10使SLE风险降低3.6%(OR=0.964, p=0.003)
• 风险因素：ASV005(Propionibacterium granulosum)_Retroauricularfold_Sebaceous使风险增加5.1%(OR=1.051, p=0.008)

1. PopGen队列验证

• 保护菌群：Kocuria_Volarforearm_Dry(OR=0.964)通过抑制金黄色葡萄球菌生物膜发挥作用
• 矛盾发现：Betaproteobacteria在年轻女性中呈风险因素(OR=1.049)，却在老年群体转为保护因素(OR=0.952)，提示年龄和性别对菌群功能的调控

讨论与意义
该研究首次建立皮肤微生物群与SLE的遗传因果关系，揭示：

1. 菌群-免疫互作新机制：如Acinetobacter可能通过IL-10通路抑制自身抗体产生；
2. 微环境特异性：耳后皱襞等皮脂丰富区域更易富集风险菌群；
3. 年龄相关动态变化：Betaproteobacteria的双向作用为SLE年龄特异性发病提供解释。

这些发现为开发菌群移植、靶向益生菌等精准干预策略奠定基础，尤其对年轻女性高危群体的早期防控具有重要价值。未来需进一步解析特定菌株如何通过γδT细胞、IL-6等通路调控SLE进程。