综述：CAR-T细胞在系统性硬化症中的应用

这篇综述深入探讨了CAR-T（嵌合抗原受体T）细胞疗法在系统性硬化症（SSc）中的最新进展。文章系统分析了自体CD19.CAR-T细胞在改善皮肤评分、关节炎和内脏炎症中的疗效，同时指出肺纤维化逆转仍是挑战。作者重点讨论了技术瓶颈（如CRS/ICANS不良反应）和新兴解决方案（异体CAR-T/NK细胞、双特异性CAR设计），为SSc的精准免疫治疗提供了前瞻性视角。

　　

CAR-T细胞在系统性硬化症

系统性硬化症（SSc）是一种以广泛纤维化、微血管病变和自身抗体为特征的复杂自身免疫病。其发病机制涉及Th2型T细胞分泌促纤维化细胞因子IL-4/IL-13，以及B细胞通过自身抗体（如抗拓扑异构酶I抗体ATA）和IL-6参与病理过程。近年研究发现，浆细胞样树突状细胞（pDCs）产生的I型干扰素（IFNα）通过CXCL4-DNA复合物激活，成为连接先天与适应性免疫的关键环节。

治疗现状与挑战

当前SSc治疗依赖免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、环磷酰胺）和生物制剂（抗CD20单抗利妥昔单抗、IL-6受体抑制剂托珠单抗），但肺纤维化（SSc-ILD）和皮肤钙化等仍难逆转。自体造血干细胞移植（AHSCT）虽用于重症患者，其高风险性促使研究者探索CAR-T细胞疗法——通过基因改造T细胞表达CD19靶向CAR，实现深度B细胞耗竭。

临床疗效数据

早期病例显示，自体CD19.CAR-T细胞可改善改良Rodnan皮肤评分（mRSS）、关节炎症状和心脏炎症PET/CT表现。6例dcSSc患者数据显示：

• 用力肺活量（FVC%）和DLCO%保持稳定
• 高分辨率CT显示磨玻璃影减少，但网状纤维化未改善
• 自身抗体（ANA/ATA）水平显著下降
• 雷诺现象强度和指端溃疡获得缓解

值得注意的是，小鼠模型（Fra-2转基因）中CD19.CAR-T联合抗CD20单抗反而加重肺纤维化，提示物种差异需谨慎解读。

技术瓶颈与突破

自体CAR-T存在三大局限：

1. 制备复杂性：需个体化白细胞分离、慢病毒转染和体外扩增（约2周）
2. 安全性问题：
   • 细胞因子释放综合征（CRS）在自身免疫病中多为1-2级
   • 15例自身免疫病患者中仅1例出现轻度神经毒性（ICANS）
   • B细胞再生障碍持续约4个月
3. 可及性障碍：成本高昂且需专业中心支持

新兴解决方案包括：

• 异体CAR-T：通过CRISPR/Cas9敲除HLA-I/TCR基因降低GVHD风险，2例SSc患者治疗后心肌纤维化MRI改善
• CAR-NK细胞：源自脐带血（CBU），具有天然杀伤优势且CRS风险低，目前进入临床试验（NCT06255028）
• mRNA技术：瞬时表达CAR避免基因组整合风险，已用于重症肌无力治疗

未来发展方向

双靶点CAR（如CD19/BCMA）在SLE的I期试验显示前景，SSc相关试验（NCT06775912）正在进行。双特异性抗体（如CD3/CD19靶向的Blinatumomab）在1例SSc患者中展现出类似CAR-T的疗效。诱导多能干细胞（iPSC）技术有望提供标准化细胞来源，而CAAR-T设计（嵌合自身抗体受体）可精准清除致病B细胞克隆。

治疗时机选择

作者强调早期干预的重要性——当T/B细胞活化尚未导致不可逆纤维化时，免疫靶向治疗可能获得最大收益。随着异体细胞疗法和基因编辑技术的进步，SSc的治疗格局或将迎来根本性变革。