β-氨基丙腈联合血管紧张素II诱导的小鼠主动脉夹层模型构建及肠道菌群变化研究

本研究针对主动脉夹层(AD)缺乏有效药物治疗的临床困境，通过构建β-氨基丙腈(BAPN)联合血管紧张素II(Ang-II)诱导的小鼠急性AD模型，系统比较了五种建模策略的优劣，首次揭示了AD模型肠道菌群中放线菌门(Actinobacteria)和拟杆菌门(Bacteroidetes)丰度升高、厚壁菌门(Firmicutes)和变形菌门(Proteobacteria)降低的特征性变化，发现Ligilactobacillus与主动脉直径呈显著负相关，为AD发病机制研究和诊疗靶点开发提供了新思路。

　　

主动脉夹层(AD)被称为"血管中的定时炸弹"，这种致命性心血管疾病发病急骤，48小时内死亡率高达50%。尽管高血压和血管壁结构缺陷被公认为主要诱因，但临床上仍缺乏针对性药物，外科手术成为唯一救命手段。更令人困扰的是，现有动物模型难以同时模拟人类AD的病理特征和并发症。近年来，肠道菌群与心血管疾病的关联研究如火如荼，但关于AD模型肠道微生态的变化规律仍是一片空白。

中国医科大学附属第一医院血管外科的研究团队在《BMC Microbiology》发表的重要研究，首次系统比较了五种BAPN联合Ang-II诱导的急性AD建模方案，并绘制了相应的肠道菌群图谱。研究人员采用3-4周龄雄性C57BL/6J小鼠，通过调整BAPN剂量(0.1或1 g/kg/day)、Ang-II给药方式(皮下注射或微泵输注)和持续时间(14天或72小时)，构建了六组实验模型。运用16S rDNA测序技术分析粪便样本，结合血压监测、组织病理学检查和血液参数检测，揭示了建模效率与肠道菌群变化的关联规律。

关键技术包括：非侵入性尾套法血压监测、弹性纤维Van Gieson(EVG)染色、全自动血细胞分析、V4区16S rDNA扩增测序，以及基于Bray-Curtis距离的β多样性分析。

研究结果
不同建模策略对小鼠健康状态的影响
高剂量BAPN组小鼠出现饮水量减少、体重增长迟缓等典型症状，其中微泵给Ang-II组症状更显著。值得注意的是，5-6周龄开始给药的小鼠比3-4周龄组更耐受BAPN的副作用。

血液参数变化
高剂量BAPN使收缩压(104.08±6.02 vs 92.25±9.41 mmHg)和舒张压(68.75±6.73 vs 56.08±11.86 mmHg)显著降低。微泵持续输注Ang-II产生稳定的高血压状态(135.36±14.43/91.94±16.00 mmHg)，而皮下注射导致血压骤升超过150 mmHg后30分钟内回落。

模型特征差异
建模成功率从42.9%(低剂量BAPN+微泵组)到91.7%(高剂量BAPN组合组)不等。死亡率最低的是传统4周BAPN+72小时Ang-II组(25%)，最高的是高剂量BAPN+微泵组(66.7%)。

肠道菌群整体变化
AD组表现出α和β多样性显著增加，拟杆菌门相对丰度上升而变形菌门下降。对照组优势菌属Ligilactobacillus与主动脉直径呈显著负相关(r=-0.62)，而CAG-485则显示正相关(r=0.58)。

跨模型菌群变化一致性
所有AD模型均呈现拟杆菌门增加、变形菌门减少的趋势。高剂量BAPN+皮下注射Ang-II组(83.3%建模率)的菌群变化与临床AD患者特征高度吻合，其厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比值从3.38降至1.21。

这项研究确立了高剂量BAPN(1 g/kg/day)联合皮下注射Ang-II的14天方案为最优建模策略，其不仅成功模拟了Stanford A型AD的主要特征，还首次建立了AD模型肠道菌群失调的特征图谱。研究发现Muribaculaceae等短链脂肪酸(SCFA)产生菌在AD模型中显著富集，而具有血管保护潜力的Ligilactobacillus则显著减少，这些发现为AD的微生物标志物筛查和菌群干预策略提供了重要理论依据。特别值得注意的是，不同建模方法诱导的菌群变化呈现高度一致性，暗示肠道微生态紊乱可能是AD发生的共性特征而非建模副作用，这一发现为理解AD发病机制开辟了全新视角。