NF1基因新变异揭示与RAS-GTPase靶向治疗策略：推动神经纤维瘤病1型精准诊疗新突破

本研究针对神经纤维瘤病1型(NF1)的基因诊断与治疗难题，通过鉴定16个NF1变异（含2个新型变异c.547_548delAT p.(Ile183Glnfs17)和c.4721dupC p.(Thr1574Thrfs2)），揭示75%为新生突变且66.2%致病突变位于RAS-GTPase域。团队回顾20年49项临床试验，发现MEK抑制剂（如已获批的selumetinib）和基因治疗（如NF1-GRD转导）是主要干预方向，为NF1的早期筛查、遗传咨询及靶向治疗提供新依据。

　　

神经纤维瘤病1型(NF1)是一种因NF1基因突变导致神经纤维瘤蛋白功能失调的常染色体显性遗传病，全球发病率约1/2500至1/3000。患者不仅面临皮肤咖啡牛奶斑(CALMs)、神经纤维瘤等典型症状，更伴随高达59.6%的终身恶性肿瘤风险，其中恶性外周神经鞘瘤(MPNST)是主要死因。尽管NF1致病机制明确——即NF1基因编码的神经纤维瘤蛋白通过其RAS-GTPase域负调控RAS/MAPK信号通路，但该病临床异质性极强，且现有治疗手段有限。如何实现早期精准诊断、开发靶向药物，成为全球研究焦点。

河南省人民医院医学遗传学研究所联合国家卫健委出生缺陷预防重点实验室的研究团队，通过鉴定16个中国NF1家系的基因变异，发现75%为新生突变，并首次报道两个位于RAS-GTPase域的新型移码突变：c.547_548delAT p.(Ile183Glnfs17)和c.4721dupC p.(Thr1574Thrfs2)。这两个变异均通过ACMG指南评估为可能致病，携带者出生即表现CALMs，前者还伴随运动发育迟缓。研究进一步整合DECIPHER数据库分析，揭示66.2%的致病突变集中于RAS-GTPase域，且99.16%的提前终止突变被归类为致病/可能致病。

为探索治疗策略，团队系统回顾近20年49项临床试验，发现26种干预方案中，靶向MEK通路的抑制剂（如selumetinib）效果显著，已获多国批准用于儿童NF1相关丛状神经纤维瘤治疗。基因治疗方面，通过转导截短的NF1-GRD基因虽能恢复RAS-GTPase功能，但面临载体容量、转导效率等挑战。

关键技术方法
研究采用全外显子测序(WES)检测16个NF1家系变异，通过Sanger测序验证；利用DECIPHER数据库分析188例序列变异和94例拷贝数变异；基于InterPro和UniProt数据库注释神经纤维瘤蛋白功能域；回顾性分析2004-2025年49项NF1相关临床试验数据。

主要研究结果

1. 临床特征：16例先证者均表现>6处CALMs，9例伴皮肤神经纤维瘤(cNFs)，2例丛状神经纤维瘤(PNs)，1例视路胶质瘤(OPGs)。
2. 变异谱系：发现3个错义、4个无义、5个移码突变及1个大片段缺失，75%为新生突变。
3. 新变异功能：两例新型移码变异均位于RAS-GTPase域，可能引发无义介导的mRNA降解(NMD)，导致单倍剂量不足。
4. 治疗策略：MEK抑制剂selumetinib使50%患者肿瘤体积缩小≥20%，而基因治疗尚需优化载体系统。

结论与意义
该研究不仅扩展了NF1基因变异谱（尤其RAS-GTPase域突变），为遗传咨询提供新依据，更通过临床证据指明：靶向RAS/MAPK通路的小分子药物是目前最有效策略，而基因治疗仍需突破技术瓶颈。这些发现为NF1的精准诊疗时代奠定基础，相关成果发表于《Scientific Reports》。