多组学整合孟德尔随机化与机器学习揭示肝细胞癌中SNP相关免疫特征及预后风险模型构建

本研究针对肝细胞癌(HCC)分子异质性和免疫微环境复杂性，通过整合孟德尔随机化(MR)与101种机器学习算法，构建了融合遗传突变与免疫特征的riskScore预后模型。研究人员利用TCGA和GSE54236队列的转录组数据，结合eQTL-GWAS分析鉴定出27个关键基因，发现SLC16A3和STRBP可显著促进HCC细胞增殖侵袭。该模型在预测患者生存、化疗敏感性和免疫治疗响应方面表现出色(C-index>0.7)，为HCC精准分型和个体化治疗提供了新工具。

　　

在全球范围内，肝细胞癌(HCC)作为第六大常见癌症和第三大癌症相关死因，每年新增病例近90万例。尽管诊疗技术不断进步，HCC仍面临高复发率、治疗选择有限和预后不良等挑战。这种困境主要源于肿瘤的高度异质性——不同患者间存在显著的分子特征差异，导致传统化疗药物如索拉非尼的响应率不足30%，而新兴的PD-1/PD-L1抑制剂总体响应率也仅15-20%。更复杂的是，肿瘤微环境中免疫细胞（如T细胞、B细胞和巨噬细胞）的浸润模式与治疗效果密切相关，但目前缺乏能同时预测预后和指导治疗的生物标志物体系。

为解决这一难题，青岛市中心医院的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项创新性研究。他们开创性地将孟德尔随机化(MR)与机器学习相结合，通过分析TCGA(374例)和GSE54236(80例)两大队列的基因表达数据，整合FinnGen(947病例/378,749对照)和GWAS Catalog(1,866病例/195,745对照)的遗传数据，构建了名为riskScore的多维度预后模型。研究采用两样本MR框架鉴定因果基因，运用101种算法筛选最优预测模型，并通过Western blot、EdU和Transwell实验验证关键基因功能。

研究结果首先通过MR分析锁定239个与HCC风险存在因果关系的基因，其中27个与生存显著相关（16个高风险基因如SLC16A3、STRBP，11个保护性基因）。

显示染色体定位及模型基因的MR分析结果。Enet[α=0.1]模型表现出最优预测性能，在TCGA和GSE54236队列中C-index均超过0.7。

风险模型验证部分，

展示高风险组患者5年生存率显著降低。模型预测5年生存的AUC达0.75，优于传统临床分期。多因素分析证实riskScore是独立预后因素(HR>3)。

功能分析揭示高风险组富集于细胞周期、DNA修复和KRAS信号通路，而低风险组以脂质代谢和氨基酸代谢通路为主。

直观展示这一发现。免疫微环境分析显示高风险组具有更高水平的CD8⁺T细胞、中性粒细胞浸润和PD-L1表达，但伴随T细胞排斥现象。

突变特征分析发现TP53在高风险组的突变频率达45%，显著高于低风险组；而CTNNB1突变在低风险组更常见。

展示突变谱差异。药物敏感性预测显示高风险组对5-氟尿嘧啶、紫杉醇等更敏感(IC₅₀降低30-50%)。

细胞实验证实SLC16A3和STRBP基因的生物学功能。

显示敲低这两个基因可显著抑制HCC细胞增殖和侵袭能力。

这项研究的突破性在于首次将MR的因果推断优势与机器学习的预测能力相结合，创建了兼具预后预测和治疗指导价值的综合模型。其临床意义体现在三方面：一是通过riskScore实现更精准的患者分层，识别可能从强化治疗中获益的高危人群；二是揭示TP53突变与免疫微环境特征的关联，为联合靶向治疗提供依据；三是预测化疗敏感性，避免无效治疗。研究鉴定的SLC16A3和STRBP等关键基因为新药研发提供了潜在靶点。未来需在前瞻性队列中验证模型的临床应用价值，并探索其在不同病因HCC中的普适性。