血清尿酸水平与心房颤动的因果关联：一项基于孟德尔随机化的双样本研究

本研究针对血清尿酸(UA)水平与心房颤动(AF)的关联性争议，通过结合临床病例分析与孟德尔随机化(MR)方法，系统探讨了UA作为AF独立风险因子的作用。研究人员对979例体检者分组筛查，发现高UA水平与AF风险呈剂量反应关系（OR=2.52，P<0.001），并利用GUGC数据库28个SNPs进行MR分析，虽未证实直接因果关系（P>0.05），但揭示了UA通过CHD和心衰等并发症间接影响AF的潜在机制，为AF早期筛查提供了新思路。

　　

心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）作为临床最常见的心律失常之一，全球患病率持续攀升，尤其威胁老年人群健康。其核心特征——心房电活动紊乱导致的血栓形成风险，已成为脑卒中的重要诱因。尽管现有治疗手段包括药物复律和射频消融等，但复发率高且无法根治。传统认知中，高血压、糖尿病等代谢性疾病被列为AF主要风险因子，而近年来血清尿酸（Uric Acid, UA）这一代谢产物与AF的关联引发学界关注。矛盾的是，既往观察性研究难以区分UA升高究竟是AF的因还是果——高UA可能通过氧化应激和炎症促进AF发生，但AF继发的心功能不全也可能反向导致UA蓄积。这种"鸡生蛋还是蛋生鸡"的难题，亟需更严谨的研究方法破解。

浙江省丽水市人民医院心内科的Zhenhua Shi团队联合心电图室开展了一项创新研究，通过临床病例分析与遗传学手段的结合，首次系统评估了UA与AF的因果关联。研究招募2023年1-10月期间979例体检者，分为AF筛查组（n=490）和常规检查组（n=489），采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测空腹血清UA水平，并通过标准12导联心电图确诊AF。为突破传统研究的局限性，团队进一步利用全球尿酸遗传学联盟（GUGC）数据库，筛选28个与UA显著相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）作为工具变量，采用双样本孟德尔随机化（Two-Sample Mendelian Randomization, TSMR）方法进行因果推断。

关键技术方法包括：1）基于病例-对照设计，通过多因素Logistic回归分析AF风险因素；2）采用ELISA法（MO-P32112R试剂盒）定量血清UA浓度；3）从GUGC数据库获取140,000人GWAS数据，筛选P<5×10^-8的28个UA相关SNPs；4）应用逆方差加权（Inverse-Variance Weighted, IVW）等MR方法评估因果效应；5）通过PhenoScanner平台验证工具变量特异性。

研究结果

AF筛查结果
在50-59岁及70岁以上人群中，男性AF检出率显著高于女性（P<0.05）。

风险因素分析
校正年龄性别后，高脂血症（OR=1.35）、卒中（OR=1.74）、高尿酸血症（OR=2.52）和甲亢（OR=1.67）被确认为AF独立风险因子。值得注意的是，高淋巴细胞-单核细胞比值（Lymphocyte-to-Monocyte Ratio, LMR）使AF风险降低86%，而高血小板-淋巴细胞比值（Platelet-to-Lymphocyte Ratio, PLR）则增加88%风险。

UA与AF关联
血清UA水平与AF风险呈现明确剂量反应关系（非线性检验P>0.05），ROC曲线下面积（Area Under Curve, AUC）达0.62。

MR分析结果
虽然IVW方法未证实UA对AF的直接因果效应（OR=1.063，95%CI:0.322-2.217），但发现UA每升高1mg/dl会使冠心病（Coronary Heart Disease, CHD）风险增加20.3%，心衰风险增加22.8%。

结论与意义
该研究首次通过临床流行病学与遗传学方法的交叉验证，揭示了血清UA与AF的复杂关联机制。尽管MR分析未支持直接因果关系，但多维度证据表明：1）UA作为AF独立风险标志物具有临床筛查价值；2）UA可能通过促进冠心病和心衰等中间环节间接增加AF风险；3）特定SNPs（如rs478607、rs7953704）与AF风险存在潜在关联。这些发现为AF的早期预警提供了新思路——将UA纳入中老年体检常规监测指标，或可改善高风险人群的识别效率。研究创新性在于采用TSMR方法有效规避了传统研究的混杂偏倚，虽然样本量和工具变量效力存在局限，但为后续大样本MR研究奠定了方法学基础。未来需进一步探索UA致AF的具体分子通路，特别是氧化应激（如NADPH氧化酶激活）和炎症因子（如IL-6）的介导作用，为开发靶向干预策略提供理论依据。