叙利亚首例糖原累积病IXc型病例报告：PHKG2基因新突变的发现与临床意义

本研究报告了叙利亚首例由PHKG2基因新突变（c.801G>A p.(=)）导致的糖原累积病IXc型（GSD IXc）病例。研究团队通过全外显子测序（WES）和临床表型分析，揭示了这一罕见遗传病的分子机制与临床特征。患儿表现为肝肿大、发育迟缓和低血糖，经玉米淀粉治疗后症状显著改善。该研究不仅扩展了PHKG2基因突变谱，还强调了在高近亲结婚率地区开展早期基因诊断和遗传咨询的重要性，为类似病例的管理提供了新依据。

　　

糖原累积病（Glycogen Storage Diseases, GSDs）是一组因糖原代谢酶缺陷导致的罕见遗传病，其中IX型由磷酸化酶激酶（Phosphorylase Kinase, PHK）缺乏引起。PHK由多亚基（α、β、γ、δ）构成，其γ2亚基编码基因PHKG2突变可导致IXc亚型（GSD IXc），以肝肿大、低血糖和生长迟缓为特征。尽管全球报道不足300例，但在叙利亚等高近亲结婚率地区，这类疾病的真实负担可能被低估。

大马士革大学的研究团队报告了叙利亚首例GSD IXc病例。一名6月龄阿拉伯裔男婴因肝肿大就诊，伴随发育迟缓和空腹低血糖（54 mg/dL）。实验室检查显示转氨酶显著升高（ALT 315 U/L，AST 398 U/L），而肌酸激酶（CK）正常。肝活检提示小叶结构异常和轻度纤维化。通过CentoXome? Solo全外显子测序，发现PHKG2基因第801位核苷酸G>A的同义突变（c.801G>A p.(=)），该变异被ACMG指南归类为临床意义未明（VUS）。患儿妹妹携带相同突变，证实为常染色体隐性遗传。

研究采用的关键技术包括：1）全外显子测序（WES）鉴定突变；2）肝组织病理学分析；3）基于WHO标准的生长评估；4）玉米淀粉疗法（每6小时夜间给药）监测血糖。

研究结果

1. 临床特征：患儿呈现典型GSD IXc表型，包括肝肿大（18 cm）、发育迟缓和反复低血糖，符合既往报道的PHKG2相关表型谱。
2. 基因分析：c.801G>A虽为同义突变，但可能通过影响mRNA剪接或稳定性致病，需进一步功能验证。
3. 治疗响应：玉米淀粉疗法使空腹血糖稳定>70 mg/dL，转氨酶水平及生长参数显著改善。

讨论与意义
本研究首次将PHKG2 c.801G>A突变与GSD IXc关联，拓展了该病的基因突变库。尽管传统认为同义突变无害，但本例提示其潜在临床意义，呼吁对VUS开展功能研究。在叙利亚等近亲结婚率达30-40%的地区，早期基因诊断可避免漏诊，并为家庭提供产前遗传咨询。玉米淀粉疗法的成功应用验证了饮食干预的有效性，为资源有限地区提供了可行方案。

论文由Seba Harh、Shaza Shahoud等合作完成，发表于《Journal of Medical Case Reports》，为中东地区遗传代谢病研究提供了重要数据。未来需通过体外实验（如PHK酶活性测定）验证该突变的致病机制，并建立区域性GSD筛查体系。