NFIB基因新发变异致家族性巨颅伴智力障碍的临床特征与遗传机制研究

本研究报道了一例由NFIB基因c.115C>T(p.Arg39Cys)变异引起的超罕见疾病——常染色体显性遗传性巨颅伴智力障碍(MACID)。研究人员通过全外显子测序(WES)技术，在一个表现为巨颅、癫痫和自闭症谱系障碍(ASD)的保加利亚家系中，发现该变异具有家族内可变表达性特征，母系传递但母亲表型隐匿。该研究为NFIB相关疾病的基因型-表型关联提供了新证据，强调了对不明原因神经发育障碍患者进行广泛遗传检测的重要性。

　　

在神经发育障碍领域，约1%的儿童受自闭症谱系障碍(ASD)影响，其中70-90%病例与遗传因素相关。然而，高达60%患者仍无法获得明确诊断，这种"诊断奥德赛"现象给家庭带来巨大负担。尤其对于NFIB基因相关巨颅伴智力障碍(MACID)这类全球报道不足30例的超罕见疾病，其临床异质性和遗传机制更亟待阐明。

保加利亚大学医院的研究团队报道了一个典型家系：先证者为13岁女性，出生后即出现头颅快速增长（3月内头围增加11cm），伴药物难治性癫痫、右侧大脑半球多小脑回畸形及轻度智力障碍。其23岁兄长虽有相似巨颅特征，但主要表现为阿斯伯格综合征。通过全外显子测序技术，研究人员在先证者中发现NFIB基因c.115C>T(p.Arg39Cys)杂合错义变异，该变异随后在兄长和无症状母亲中得到验证，揭示了该常染色体显性疾病的家族内传递模式。

关键技术包括：1）对先证者进行全外显子测序(WES)发现NFIB变异；2）家系级联验证通过Sanger测序；3）临床评估结合脑部MRI、EEG等神经影像学检查；4）国际数据库比对确认变异致病性。

案例展示
研究详细记录了两例患者的临床特征：先证者除巨颅（头围>99%）外，还表现癫痫性脑病、左侧偏瘫和右半球多小脑回畸形；兄长则呈现典型ASD行为特征。值得注意的是，两人均未显示明显面容异常，仅见前额突出这一共同特征。

讨论
该研究首次报道了NFIB c.115C>T变异在同一家系中导致从严重癫痫到单纯ASD的临床谱系，印证了核因子I转录因子家族在神经发育中的关键作用。与既往报道对比发现，9p23-p22.3微缺失患者的表型严重程度可能与相邻基因缺失相关，而单纯NFIB变异（如本例）更易出现表型异质性。

结论
这项发表在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》的研究强调：1）MACID应纳入巨颅伴神经发育迟缓的鉴别诊断；2）无症状亲本可能携带致病变异，需完善家系验证；3）NFIB相关疾病存在显著家族内变异表达，需建立长期随访体系。研究为理解神经发育障碍的遗传异质性提供了新视角，对优化临床诊疗路径具有指导价值。