伏隔核N-乙酰转移酶10通过调控树突可塑性介导甲基苯丙胺诱导的小鼠条件性位置偏爱与运动亢进

本研究针对甲基苯丙胺（METH）成瘾机制中N-乙酰转移酶10（NAT10）的作用展开探索。研究人员通过建立小鼠条件性位置偏爱（CPP）和运动亢进模型，结合D1受体拮抗剂SCH23390干预及AAV-shNAT10病毒介导的基因沉默技术，首次揭示伏隔核（NAc）中NAT10通过调控PSD95表达和树突可塑性参与METH诱导的奖赏行为，为成瘾治疗提供了新靶点。

　　

药物成瘾是全球公共卫生的重大挑战，其中甲基苯丙胺（METH）因其强烈的奖赏效应和神经毒性备受关注。伏隔核（NAc）作为奖赏环路的核心脑区，其突触可塑性变化被认为是成瘾行为的关键分子基础。然而，表观遗传调控因子N-乙酰转移酶10（NAT10）在成瘾中的作用仍属空白。中南大学的研究团队在《Neurochemistry International》发表的研究，首次揭示了NAc中NAT10通过多巴胺能信号和树突重塑介导METH成瘾行为的新机制。

研究采用Western blot、立体定位注射、行为学分析等关键技术，以C57BL/6J小鼠为模型，通过单次/重复METH给药、D1R拮抗剂干预和NAc特异性NAT10敲降等实验展开研究。

NAT10在METH处理小鼠NAc中的表达增加
单次注射2 mg/kg METH后1小时，NAc中NAT10蛋白水平显著升高；重复给药进一步加剧这种上调，且与CPP得分和运动距离呈正相关。

D1R拮抗作用抑制NAT10表达
D1R拮抗剂SCH23390不仅阻断METH诱导的运动亢进，还使NAc中NAT10表达恢复正常，提示D1R-NAT10通路在行为调控中的关键作用。

NAc中NAT10敲降抑制成瘾行为
AAV-shNAT10介导的NAc神经元NAT10沉默显著降低METH诱导的CPP和运动亢进，同时减少突触后标志物PSD95的表达，保护树突形态免受METH破坏。

讨论与意义
该研究首次阐明NAT10通过ac4C（N⁴-乙酰胞苷）修饰调控突触可塑性的分子机制：METH激活D1R信号→NAc中NAT10上调→促进PSD95等突触蛋白翻译→增强树突棘重塑→驱动成瘾行为。这一发现不仅拓展了GNAT家族在神经精神疾病中的作用认知，更为重要的是，为开发靶向NAT10-ac4C轴的新型抗成瘾药物提供了理论依据。研究团队提出的"D1R-NAT10-PSD95"信号轴模型，为理解成瘾相关神经适应性改变提供了全新视角。