综述：TLR2和TLR4在生殖系统中连接生理性与病理性炎症的桥梁

这篇综述深入探讨了Toll样受体（TLR2/TLR4）在生殖系统中的双重作用：通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），既调控精子触发子宫清除、胚胎植入等生理性炎症（physiological inflammation），又参与子宫内膜异位症、不孕症等病理性炎症（pathological inflammation）。作者系统分析了TLR2/TLR4的异源二聚化（如TLR2/1、TLR2/6）与同源二聚化（TLR4/4）机制，及其通过MyD88依赖/非依赖通路影响NF-κB、MAPK等信号转导的关键作用，为炎症相关生殖障碍治疗提供了新靶点。

　　

TLR2和TLR4在生殖系统中的结构与信号机制

Toll样受体（TLRs）作为先天免疫的核心模式识别受体，其膜结合型成员TLR2和TLR4在生殖组织中广泛表达。TLR2需与TLR1或TLR6形成异源二聚体识别三酰化/二酰化脂肽，而TLR4通过MD2共受体结合脂多糖（LPS）形成同源二聚体。两者均依赖Toll/IL-1受体（TIR）结构域招募MyD88适配蛋白，激活NF-κB和MAPK通路。值得注意的是，TLR4独有的TRIF依赖性通路可诱导干扰素-β（IFN-β）产生，而TLR2缺乏此功能。

男性生殖道中的TLR功能图谱

在睾丸中，TLR4/4激活会抑制Leydig细胞功能并损伤生精过程，而TLR2/1可能通过高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等DAMPs促进生精。前列腺癌中TLR4与TLR1/6的交互作用尤为突出——TLR4/1二聚化可能抑制肿瘤进展，而TLR4/6则可能促进发展。

精子表面TLR2的激活可增强超活化（hyperactivation）和穿透子宫腺体的能力，显著提高体外受精（IVF）的卵裂率和囊胚率。相反，TLR4识别LPS会导致精子运动力下降，但不影响顶体反应。这种功能分化提示TLR2可能通过钙内流调控精子获能，而TLR4激活则倾向于诱导凋亡。

女性生殖道的炎症平衡艺术

子宫内膜中TLR2/1介导的弱炎症是精子触发子宫清除（uterine clearance）的关键，而TLR2/6或TLR4/4激活会导致病理性损伤。犬类动情周期研究显示，TLR4在发情期沉默以避免交配时炎症，在黄体期下调则支持胚胎植入。

输卵管上皮通过TLR2/1通路产生抗炎反应保护精子，而TLR4激活会损害精子功能。卵母细胞中TLR2/4激活可促进精子获能，但卵巢颗粒细胞中相同通路会因IL-6等细胞因子过量分泌导致不孕。

治疗前景与未解之谜

SOCS-1和A20通过降解TRAF6等信号分子调控TLR交叉耐受——TLR1/2激活诱导的A20可抑制后续TLR4响应，这种反馈机制为子宫内膜异位症提供了干预思路。但TLR10与TLR2/4的协同机制、DAMPs在精子-雌性生殖道对话中的具体配体仍有待阐明。精准靶向TLR二聚化模式，或将成为解决炎症相关生殖障碍的新突破口。