综述：阿尔茨海默病发病机制的解析：神经退行性变的分子与细胞通路及治疗靶点

（编辑推荐）本综述系统梳理了阿尔茨海默病（AD）的多因素发病机制，聚焦Aβ沉积、tau蛋白异常（NFT）、氧化应激及神经炎症等核心病理特征，深入探讨AKT/MAPK、Wnt、mTOR等关键信号通路的协同作用，并评述靶向这些通路的天然/合成药物研发前景，为AD的疾病修饰治疗提供新视角。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）作为复杂的神经退行性疾病，其发病机制涉及Aβ级联假说、tau蛋白过度磷酸化、线粒体功能障碍等多重因素。近年研究发现，Wnt、胰岛素、Sirt1等信号通路通过调控突触可塑性、代谢稳态与蛋白降解（如泛素-蛋白酶体系统UPS）参与AD进程，而HSV-1病毒再激活可能通过神经炎症间接加剧神经元损伤。

Introduction

全球AD患者已达5689万，预计205年将突破1.5亿。病理始于海马体Aβ₄₂寡聚体沉积，逐步扩散至皮层，伴随胆碱能神经元90%的ACh损失。除经典淀粉样斑块和神经纤维缠结（NFT）理论外，金属离子稳态失衡（如Zn²⁺）、肠道菌群-脑轴失调及血脑屏障通透性改变等新兴假说正被广泛研究。

Amyloid hypothesis

APP经β-分泌酶（BACE1）切割产生神经毒性Aβ_1-42，而α-分泌酶途径生成保护性sAPPα。Aβ寡聚体通过抑制长时程增强（LTP）和激活小胶质细胞TLR4通路，触发突触损伤与神经炎症。

Ubiquitin-dependent proteasome system

UPS功能受损导致Aβ和p-tau异常聚集。AD患者脑中26S蛋白酶体活性显著降低，而E3泛素连接酶（如CHIP）的突变可加速tau蛋白降解障碍。

Anti-AD therapeutic interventions

现有疗法如AChE抑制剂（多奈哌齐）和NMDAR拮抗剂（美金刚）仅缓解症状。靶向病理通路的候选药物包括：

1. mTOR抑制剂（雷帕霉素）增强自噬清除Aβ
2. Sirt1激活剂（白藜芦醇）减少氧化应激
3. 金属螯合剂（氯碘羟喹）调节Cu²⁺/Fe³⁺稳态

Future Prospective

联合靶向Aβ/tau双通路、调控肠道菌群代谢产物（短链脂肪酸SCFAs）及开发纳米载体突破BBB，或将成为下一代AD修饰疗法的突破口。