首次绘制衰老骨骼肌的单细胞图谱，为肌少症治疗提供新策略

本研究针对衰老骨骼肌中细胞衰老的异质性和功能机制不明的问题，通过单细胞核多组学技术绘制了首个衰老人类骨骼肌的细胞衰老图谱。研究首次揭示AP-1转录因子JUNB通过增强子调控激活衰老相关分泌表型(SASP)，为肌少症治疗提供了新策略。

　　

骨骼肌衰老伴随肌少症（sarcopenia）的发生，表现为肌肉质量和功能进行性下降。尽管已知细胞衰老（cellular senescence）是生物体衰老的标志性特征，但骨骼肌中衰老细胞的异质性、动态变化及其调控机制仍不清楚。

更关键的是，衰老细胞通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）因子来影响微环境并破坏组织稳态，但针对肌少症的靶向干预策略仍属空白。

为了解决这些问题，香港中文大学的研究人员对人类骨骼肌样本进行单细胞核多组学分析，结合小鼠模型验证，发现Maraviroc可显著改善老年小鼠肌肉功能。

这项研究成果于7月5日发表于《Nature Communications》上，为肌少症的临床治疗提供了新思路。

研究人员采用单细胞核RNA测序（snRNA-seq）和染色质可及性测序（snATAC-seq）)技术，对5名年轻供者（19-27岁）和5名老年供者（60-77岁）的骨骼肌样本进行分析。

他们建立了统一衰老评分（USS）系统，通过拟时间轨迹分析揭示衰老动态，并利用CellChat解析SASP介导的细胞互作。

通过对52,934个细胞核的分析，这项研究首次通过单细胞核多组学技术系统绘制衰老人类骨骼肌的单细胞图谱，鉴定出12种细胞亚群。

统一衰老评分显示，老年组肌肉干细胞（MuSC）、纤维/脂肪祖细胞（FAP）、内皮细胞（EC）和平滑肌细胞（SMC）中衰老细胞比例显著增加。拟时间轨迹分析揭示MuSC衰老呈现两种不同命运分支，分别富集促纤维化和炎症相关基因。

研究人员发现，243个SASP因子在衰老细胞中上调，其中CXCL8、CXCL2等16个因子在四种细胞中共同上调。

细胞互作分析显示老年肌肉中SASP介导的炎症通路显著增强，CXCL家族是关键的互作介质。他们还发现，MuSC通过CD44等受体主动参与微环境调控。

研究人员还发现，在老年小鼠中，CCL3/4/5-CCR5轴显著激活。在抗HIV药物Maraviroc治疗3个月后，小鼠肌肉质量增加28.01%，握力提高15.79%，跑步距离延长50%。

单细胞测序显示，治疗组衰老细胞比例下降，SASP表达抑制，证实其通过阻断CCR5通路发挥衰老调节作用。

表观调控分析发现，AP-1家族转录因子JUNB在衰老MuSC中与增强子区域结合，直接激活TNFRSF10D、CXCL1等SASP基因表达。小鼠实验证实JunB缺失降低SASP水平，而过表达则诱导SASP产生。

这项研究首次系统描绘了人类骨骼肌衰老的多组学特征，阐明了JUNB通过增强子调控SASP的新机制。在临床转化方面，研究发现已上市药物Maraviroc可改善肌肉衰老表型，为肌少症治疗提供直接依据。

总的来说，研究突破性地揭示AP-1家族在衰老调控中的核心作用，为开发新型衰老治疗药物奠定基础。这些发现对理解组织衰老的异质性和开发精准衰老干预策略具有重要意义。