尼古丁通过VTA-NAc反馈环路抑制杏仁核投射多巴胺神经元诱导焦虑样行为的机制研究

本研究揭示了尼古丁通过激活腹侧被盖区(VTA)投射至伏隔核(NAc)的多巴胺(DA)神经元，触发NAc-VTA GABA能反馈环路，从而抑制投射至杏仁核(Amg)的DA神经元并诱发焦虑样行为的神经机制。研究人员采用光遗传学、电生理记录和 retrobead 标记等技术，首次阐明了尼古丁与乙醇通过共享的神经环路调控DA神经元亚群极性反应的共性特征，为理解药物成瘾中奖赏与焦虑情绪的协同调控提供了新视角。

　　

尼古丁作为烟草的主要成瘾成分，其双重作用机制一直是神经科学领域的未解之谜——既能通过激活中脑边缘多巴胺系统产生奖赏效应，又会引发焦虑等负面情绪。传统观点认为这两种效应源于不同脑区的独立调控，但法国巴黎文理研究大学等机构的研究团队在《Nature Communications》发表的研究，颠覆了这一认知。研究发现尼古丁通过激活VTA-NAc多巴胺通路，竟会"自相矛盾"地抑制另一群投射至杏仁核的DA神经元，这种看似矛盾的现象背后隐藏着怎样的神经环路奥秘？

研究采用多学科交叉方法：1) 在体单细胞电生理记录结合逆行标记技术，追踪NAc/Amg投射DA神经元对尼古丁的响应；2) 离体脑片膜片钳记录分析突触电流特性；3) 条件性β2*nAChR(含β2亚基的尼古丁受体)基因敲除与光遗传学调控；4) 高架十字迷宫行为学测试评估焦虑样行为。实验使用8-20周龄雄性C57BL/6J小鼠，通过立体定位注射将逆行示踪剂或病毒载体精准递送至特定脑区。

NAc和Amg投射DA神经元对尼古丁和乙醇的相反响应
通过juxtacellular记录发现，静脉注射尼古丁(30μg/kg)和乙醇(250mg/kg)均能双向调控VTA DA神经元：67%NAc投射神经元被激活(Nic+/EtOH+)，而94%Amg投射神经元被抑制(Nic-/EtOH-)。这种极性响应具有空间分布特征，抑制性神经元更集中于VTA内侧区。

NAc投射DA神经元具有更高的尼古丁敏感性
离体实验显示，NAc投射神经元对尼古丁喷注(10-100μM)产生的内向电流幅度显著大于Amg投射神经元。有趣的是，尼古丁灌流(30μM)虽能增加Amg投射神经元的自发性抑制性突触后电流(sIPSCs)，但该效应弱于在NAc投射神经元中的表现，提示抑制主要源于网络调控而非局部GABA能输入。

NAc投射激活触发VTA抑制性反馈
通过在β2-/-小鼠中特异性恢复NAc投射神经元的β2*nAChR表达，成功重建了尼古丁诱导的VTA抑制现象。光遗传学激活VTA-NAc通路既可兴奋部分神经元(10Hz刺激增加15个神经元放电)，又能抑制另一群神经元(13个神经元放电降低)，后者中83%对尼古丁也呈抑制反应。

NAc-VTA GABA能环路介导抑制机制
病毒示踪结合电生理证实，NAc核心区(NAcCore)向VTA-BLA投射神经元提供最强的GABA能输入(91%神经元响应)。使用JAWS光抑制NAc-VTA终端可阻断尼古丁诱导的DA神经元抑制，证实该反馈环路是药物效应的必要条件。

环路操控逆转焦虑样行为
关键行为实验显示，光抑制NAc-VTA通路能完全阻断尼古丁(0.5mg/kg)和高剂量乙醇(1g/kg)在高架十字迷宫中的致焦虑作用。这种调控具有时间动态性，在给药后9分钟时，光抑制组在开放臂停留时间较对照组增加47%。

研究建立了"激活-抑制"的级联调控模型：尼古丁优先激活高表达β2*nAChR的VTA-NAc DA神经元，通过其轴突侧支激活NAc中型多棘神经元(D1-MSNs)，后者通过GABA能投射抑制VTA-Amg DA神经元。这种环路架构解释了为何药理特性迥异的尼古丁和乙醇能产生相似的DA神经元极性响应。

该发现对成瘾机制研究具有范式转变意义：1) 揭示奖赏与焦虑情绪通路的交互对话机制；2) 阐明尼古丁/乙醇共用的神经靶点，为理解物质共滥用提供新视角；3) 提出VTA-NAc反馈环路可作为干预焦虑相关药物依赖的新靶标。特别值得注意的是，这种环路机制可能普遍存在于其他通过VTA体区起效的药物(如阿片类、苯二氮卓类)，而与直接作用于末梢的兴奋剂(如可卡因)形成鲜明对比，为个性化干预策略的开发奠定了理论基础。