黄芪通过激活Nrf2/Keap1/NQO1通路改善子痫前期大鼠氧化应激损伤的机制研究

子痫前期（PE）以高血压、蛋白尿和胎盘功能障碍为特征，缺乏有效疗法。山西医科大学研究团队利用L-NAME诱导的PE大鼠模型，探究黄芪能否通过调节血管生成因子（sFlt-1/PlGF）和激活抗氧化通路（Nrf2/Keap1/NQO1）改善PE病理。结果显示：黄芪显著降低血压和尿蛋白水平，减轻胎盘损伤和胎儿畸形，并通过提升SOD、GSH-Px活性及下调MDA缓解氧化应激。该研究为黄芪作为新型PE治疗策略提供了实验依据。

　　

论文解读

研究背景：子痫前期的治疗困境

子痫前期（Preeclampsia, PE）是全球妊娠期高发并发症，发病率约4.6%，可导致14%孕产妇死亡和25%围产儿死亡。其典型表现为高血压、蛋白尿及胎盘功能障碍，但现有治疗仅能依赖终止妊娠，亟需开发新型疗法。研究表明，PE的核心病理机制与胎盘氧化应激密切相关：滋养细胞浸润不足引发胎盘缺血缺氧，导致血管生成因子失衡（sFlt-1↑/PlGF↓）和抗氧化系统崩溃（SOD、GSH-Px活性降低，MDA升高）。而调控氧化应激的关键通路Nrf2/Keap1/NQO1在PE中功能紊乱，成为潜在治疗靶点。

传统中药黄芪（Astragalus）以其抗氧化活性闻名，其多糖成分可通过Nrf2通路改善糖尿病血管病变。然而，黄芪能否通过此通路干预PE？山西医科大学团队在《Placenta》发表的研究首次给出答案。

研究方法与技术路线

研究采用L-NAME诱导的PE大鼠模型（模拟人类PE病理），将30只孕鼠分为对照组、PE模型组、PE+黄芪治疗组。关键实验技术包括：

1. 临床表型分析：动态监测妊娠期血压（SBP/DBP）、24小时尿蛋白；
2. 胎盘/胎儿评估：胎盘重量/直径测量、胎儿身长/体重/畸形率统计；
3. 分子机制检测：ELISA法测定血清sFlt-1、PlGF水平；比色法检测氧化应激标志物（血清/胎盘MDA、GSH-Px、SOD、CAT）；
4. 通路验证：RT-qPCR和Western blot分析胎盘Nrf2、Keap1、NQO1表达。

研究结果：三方面突破性发现

1. 黄芪改善母胎临床结局

• 血压与蛋白尿：治疗组孕鼠在GD18、GD20的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）显著低于PE组（P<0.05），24小时尿蛋白水平同步下降。
• 胎儿发育：PE组胎儿畸形率高达35.7%，而黄芪治疗组降至12.5%，胎儿身长和体重接近正常水平。
• 胎盘形态：PE组胎盘直径缩小、重量减轻，黄芪干预后明显改善。

2. 重塑血管生成因子平衡
ELISA结果显示：PE组血清sFlt-1水平升高2.1倍，PlGF降低52%，sFlt-1/PlGF比值失衡。黄芪治疗使sFlt-1下降38%，PlGF提升1.8倍，显著改善血管内皮功能（P<0.01）。

3. 激活Nrf2通路缓解氧化应激

• 氧化损伤标志物：PE组胎盘MDA（脂质过氧化产物）升高67%，血清GSH-Px、SOD活性分别降低41%和39%。黄芪干预后MDA回落至对照组水平，GSH-Px和SOD活性恢复85%以上。
• Nrf2通路调控：RT-qPCR与Western blot证实，黄芪治疗显著提升胎盘Nrf2和NQO1蛋白表达（↑1.9倍和↑2.3倍），同时抑制Keap1（↓45%），表明黄芪通过解除Keap1对Nrf2的抑制，激活下游抗氧化基因（图2）。

结论与意义：传统药物的现代机制

本研究首次揭示：黄芪通过双重作用机制对抗PE——

1. 调节血管稳态：纠正sFlt-1/PlGF失衡，改善内皮功能；
2. 激活抗氧化防御：经Nrf2/Keap1/NQO1通路提升SOD、GSH-Px等酶活性，清除氧自由基（ROS）。

该发现为黄芪治疗PE提供了分子药理学基础。值得注意的是，黄芪作为低毒性的天然药物，在缓解胎盘氧化损伤的同时未观察到明显副作用，具有临床转化潜力。未来需深入探索：黄芪活性成分（如黄芪多糖、黄酮）的具体作用贡献，以及其与其他PE治疗策略（如阿司匹林）的协同效应。

研究团队：杨海兰（第一作者）、杨丽君、张旭等（山西医科大学第一医院）
基金支持：山西省中医药管理局(2024ZYYA016)、山西省自然科学基金(20242197)
利益声明：作者声明无利益冲突