雌激素诱导的YAP1激活破坏自发性早产中绒毛膜滋养层屏障完整性

本研究针对自发性早产（sPTL）中绒毛膜滋养层细胞（CTC）屏障功能损伤的机制展开，发现雌激素（E2）通过ERα/YAP1信号通路下调紧密连接蛋白（ZO-1/occludin），增加KRT6Ahigh CTC迁移，导致屏障破坏。创新性提出妊娠中期E2与PAI-1联合检测（AUC=0.894）可预测sPTL风险，为早产防治提供新靶点。

　　

早产是导致新生儿死亡和长期健康问题的主要原因之一，其中自发性早产（spontaneous preterm labor, sPTL）占所有早产的70%，但其具体机制仍不清楚。传统研究多聚焦于胎盘炎症或激素失衡，然而近年发现胎膜（fetal membranes, FM）中绒毛膜滋养层细胞（chorionic trophoblast cells, CTCs）的屏障功能异常可能与sPTL密切相关。绒毛膜作为母胎界面的重要物理屏障，其完整性依赖于紧密连接蛋白如ZO-1和occludin的表达，但这些分子在sPTL中的变化及其调控机制尚未阐明。

为探索这一问题，天津中心妇产医院的研究团队在《Placenta》发表了一项突破性研究。他们通过对比足月未临产（TNL）、sPTL和足月临产（TL）三组样本，发现sPTL患者的CTC屏障显著受损，表现为跨膜电阻（TEER）降低、紧密连接蛋白表达下降以及KRT6A^high CTCs迁移增加。进一步机制研究表明，雌激素（17β-estradiol, E2）通过直接激活雌激素受体α（ERα）结合YAP1启动子，促进YAP1转录和核转位，进而破坏CTC屏障功能。更值得注意的是，妊娠中期母体血浆中E2与纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的联合检测可高效预测sPTL风险（AUC=0.894），为临床早期干预提供了新策略。

研究主要采用以下关键技术：1）临床队列分析（sPTL/TNL/TL三组）；2）原代绒毛膜滋养层细胞（phCTCs）和离体绒毛膜外植体培养；3）跨膜电阻（TEER）测量和免疫组化评估屏障功能；4）染色质免疫共沉淀（ChIP）验证ERα与YAP1启动子结合；5）ELISA检测血浆E2和PAI-1水平。

研究结果
Increased Chorionic Barrier Damage in the fetal membrane of sPTL
病理分析显示，sPTL组CTC层结构紊乱，TEER值较TNL组降低40%，ZO-1和occludin表达显著下调。同时，KRT6A^high CTCs向蜕膜迁移增加，提示屏障破坏与细胞迁移表型相关。

YAP1 Activation Drives CTC Barrier Dysfunction
YAP1在sPTL和TL组中表达量增加2.5倍，且核定位增强。功能实验证实，YAP1激活可抑制紧密连接蛋白表达，而YAP1抑制剂维替泊芬（verteporfin）能恢复TEER值和细胞连接。

E2/ERα-YAP1 Axis as the Molecular Switch
ChIP实验揭示E2通过ERα直接结合YAP1启动子-500bp区域。ERα拮抗剂氟维司群（fulvestrant）处理可阻断YAP1转录，使CTC迁移率降低60%。

PAI-1 and E2 as Predictive Biomarkers
妊娠中期sPTL患者血浆E2水平较正常组高1.8倍，PAI-1升高3.2倍。两者联合检测的预测效能显著优于单一指标。

讨论与意义
该研究首次阐明E2/ERα-YAP1信号轴通过双重机制（抑制紧密连接蛋白表达、促进CTC迁移）破坏绒毛膜屏障功能，是sPTL的核心病理环节。YAP1作为力学敏感蛋白，其激活可能源于妊娠晚期子宫收缩的机械刺激，而雌激素的协同作用加速了这一过程。临床转化方面，妊娠中期E2/PAI-1检测模型的建立（敏感性82.6%，特异性91.3%）为sPTL高风险人群的筛查提供了简便方案。未来针对该通路的干预，如局部应用YAP1抑制剂或ERα调节剂，或将成为防治早产的新方向。研究由Jiasong Cao和Qimei Lin领衔完成，获国家自然科学基金（82401999）等资助。