黄连素通过激活AhR通路改善DSS诱导的溃疡性结肠炎及TNF-α攻击肠类器官的黏膜屏障功能研究

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)肠道屏障功能障碍的临床难题，首次揭示黄连素(Coptisine)通过激活芳香烃受体(AhR)通路，上调紧密连接蛋白(TJ proteins)表达并抑制NF-κB炎症信号，在DSS诱导的小鼠结肠炎模型和TNF-α攻击的肠类器官中均证实其屏障修复作用，为开发新型AhR靶向植物药提供理论依据。

　　

肠道就像人体的"第二大脑"，其屏障功能一旦受损，细菌和毒素便会趁虚而入，引发溃疡性结肠炎(UC)这种困扰全球数百万患者的慢性炎症性疾病。当前临床使用的氨基水杨酸类药物和免疫抑制剂虽能缓解症状，但长期使用可能导致感染风险增加和耐药性产生。更棘手的是，约30%患者对现有治疗反应不佳。这促使科学家将目光转向传统中药——黄连中提取的异喹啉生物碱黄连素(Coptisine)，该成分虽已知具有抗炎特性，但其修复肠道屏障的具体机制仍是未解之谜。

南京中医药大学等机构的研究团队在《Phytomedicine》发表的研究中，创新性地发现黄连素通过激活芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor, AhR)这一"环境传感器"，能像"分子胶水"般修复UC患者的肠道屏障漏洞。研究采用三管齐下的实验策略：首先建立葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠UC模型模拟人类疾病；其次利用TNF-α攻击的HT-29细胞和肠类器官构建体外屏障损伤模型；最后通过基因敲除技术验证AhR的核心作用。关键技术包括AhR核转位检测、CYP1A1荧光素酶报告基因分析、以及shRNA介导的AhR基因沉默等。

Coptisine ameliorates murine UC related symptoms and colonic inflammation
研究发现，给予黄连素治疗的DSS小鼠体重下降幅度减少40%，疾病活动指数(DAI)降低2.3倍。组织学分析显示，黄连素组结肠隐窝结构完整性显著改善，炎症细胞浸润减少60%，同时闭合蛋白(Occludin)和闭合小环蛋白(ZO-1)表达量恢复至正常水平80%。

AhR activation mediates coptisine's barrier protection
机制研究表明，黄连素可促使AhR从胞浆向细胞核迁移，使CYP1A1酶活性提升3.5倍。在TNF-α刺激的HT-29细胞中，黄连素剂量依赖性地降低活性氧(ROS)水平达75%，并阻断NF-κB信号通路的激活。最具说服力的是，当使用短发夹RNA(shAhR)敲低AhR后，黄连素对NF-κB的抑制作用完全消失，肠上皮电阻(TEER)值仅恢复对照组的20%。

Discussion
这项研究首次阐明黄连素通过AhR-CYP1A1轴发挥肠道保护作用的分子机制。特别值得注意的是，研究团队在三种独立模型(基因敲除细胞、AhR缺陷类器官和AhR^-/-小鼠)中均验证了该通路的必要性，这种多维度验证极大提升了结论的可靠性。与传统AhR配体如FICZ相比，黄连素具有更好的肠道特异性且无致癌风险，这为开发新一代靶向AhR的植物药奠定基础。

Conclusion
研究证实黄连素是潜在的AhR天然激动剂，其通过双重机制——上调TJ蛋白表达和抑制NF-κB通路来维护肠道稳态。这一发现不仅为解释黄连治疗UC的"清热解毒"传统功效提供现代科学依据，更重要的是为开发副作用更小的靶向AhR疗法开辟新途径。未来研究可进一步优化黄连素衍生物的生物利用度，推动其向临床转化。