自组装纳米肽-白藜芦醇水凝胶通过增强Sirt1介导的p62去乙酰化调控巨噬细胞线粒体自噬以缓解脓毒症炎症

脓毒症引发的炎症损伤是临床重大挑战，现有治疗手段有限。为解决这一难题，研究人员聚焦Sirtuin 1（Sirt1）调控巨噬细胞线粒体自噬（mitophagy）和免疫代谢重编程的作用机制，开发出自组装纳米肽联合白藜芦醇（Res）的复合水凝胶。研究发现该水凝胶通过增强Sirt1介导的p62去乙酰化，显著抑制线粒体活性氧（mtROS）产生并改善脓毒症小鼠生存率，为靶向免疫代谢的脓毒症治疗提供新策略。

　　

脓毒症作为感染引发的全身炎症反应综合征，每年导致全球25%-30%的高死亡率，其核心难题在于巨噬细胞功能失调引发的"炎症风暴"。当线粒体自噬机制受损时，堆积的活性氧（mtROS）会加剧器官损伤——这就像细胞内的垃圾处理系统瘫痪后，有毒废物持续堆积。尽管Sirt1（一种依赖NAD⁺的去乙酰化酶）已被发现具有调控炎症的潜力，但它在巨噬细胞线粒体质量控制中的具体作用仍是未解之谜。更棘手的是，其天然激活剂白藜芦醇（Res）因水溶性差难以临床应用。

锦州医科大学第一附属医院的研究团队通过整合单细胞转录组（scRNA-seq）和代谢组学技术，首次揭示Sirt1通过去乙酰化自噬接头蛋白p62促进线粒体自噬的分子机制。他们创新性地设计出自组装纳米肽搭载Res的复合水凝胶，在cecal ligation and puncture（CLP）诱导的脓毒症小鼠模型中，该水凝胶使生存率提升40%，肺、肾等器官损伤显著减轻。这项发表于《Phytomedicine》的研究，为脓毒症治疗提供了兼具靶向性和临床转化潜力的新方案。

关键技术包括：1）CLP手术构建脓毒症小鼠模型；2）腹腔巨噬细胞（PMs）单细胞转录组分析；3）透射电镜（TEM）观察线粒体形态；4）代谢组学检测免疫代谢变化；5）纳米肽水凝胶载药系统构建。

【Animal Source and Ethical Declaration】
采用8-12周龄C57BL/6小鼠，在SPF级环境中建立CLP模型。与假手术组相比，脓毒症组小鼠出现体温下降、体重减轻等典型症状，证实模型成功构建。

【Establishment and Validation of a CLP Sepsis Model in Mice】
组织病理学显示脓毒症组多器官损伤，伴随巨噬细胞Sirt1表达显著降低。单细胞测序发现这些细胞的线粒体自噬相关通路异常，提示Sirt1-p62轴可能起关键调控作用。

【Discussion】
深入机制研究表明，Sirt1通过去乙酰化p62第27位赖氨酸激活线粒体自噬，这一过程如同为细胞装上"智能清洁系统"，能选择性清除损伤线粒体。复合水凝胶通过持续释放Res，使巨噬细胞代谢状态从促炎型向抗炎型转变，其效果相当于重编程免疫细胞的"能量工厂"。

该研究不仅阐明Sirt1-p62-mtROS轴在脓毒症中的核心地位，更突破性地解决Res临床应用的技术瓶颈。纳米肽水凝胶的三维网络结构使药物缓释时间延长3倍，这种"分子海绵"技术为其他难溶性药物递送提供借鉴。从转化医学角度看，该策略兼具调控免疫代谢和减轻器官损伤的双重优势，为脓毒症精准治疗开辟新路径。